肺泡表面活性物质增多

16．3．3　慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以慢性支气管炎和（或）肺气肿导致气流阻塞为特征的一类疾病。其气流阻塞一般呈进行性发展，可伴随气道高反应性，并呈基本不可逆性，多与肺对有害颗粒和有害气体的异常反应性有关。COPD在病理上表现为：大气道腺体增生肥大，杯状细胞增多，平滑肌细胞增生，软骨破坏，中性粒细胞渗出；小气道胶原含量增加，纤维化，瘢痕形成，官腔结构性狭窄；终末细支气管远端气道弹性减退，过渡膨胀，充气，气道壁破坏；肺毛细血管内膜增厚，平滑肌细胞增生，炎症细胞浸润。

在COPD中，高水平的氧化应急使慢性炎症反应得以放大和加强。氧化应急在COPD的起病和发展中发挥了重要的作用。

COPD患者有高水平的氧化应急。吸烟是COPD的主要致病因子，烟雾中含有大量的自由基，其中有半醌自由基，可把氧气还原成超氧阴离子。慢性炎症是COPD的特征。COPD患者肺泡灌洗液、痰以及肺组织和气道的活检标本中均可见中性粒细胞的增多。在COPD急性加重时，肺和外周血的中性粒细胞产生更多的超氧阴离子。吸烟者单核细胞成熟活化加快，能自发释放H₂O₂，同时肺泡巨噬细胞数目增多，且有被活化迹象，超氧阴离子释放量增多。另外，在COPD肺泡灌洗液中可见黄嘌呤氧化酶活性增加，产生更多噬酸性离子细胞，噬酸细胞的超氧阴离子产生量远较巨噬细胞和中性粒细胞多。COPD患者肺泡腔内游离铁增多，二价铁可催化超氧阴离子和H₂O₂生成羟自由基；呼吸气中H₂O₂也增加，在病情加重时进一步增多。

COPD患者的氧化应急标志物含量明显增加。在急性加重时，COPD患者肺灌洗液中脂质过氧化物含量升高，血浆抗氧总容量下降，尿中花生四烯酸的脂质过氧化产物异前列腺素F2α－Ⅲ在已经升高的基础上进一步升高。吸烟者外周血白细胞8羟基脱氧鸟苷（8－OHdG）水平升高，其肺泡灌洗液中羰基化蛋白浓度增加。

氧化应急促使COPD形成和发展。氧化应急使气道分泌黏液增加，肺泡上皮通透性增加，黏附力下降，细胞易剥落溶解；血液中性粒细胞变形性下降，易从血流中脱离，黏附于毛细血管内皮，进而渗出到肺组织间隙中，活化后释放活性氧和蛋白水解酶，破坏肺泡壁。氧化应急也可能氧化α1－抗胰蛋白酶等蛋白酶，使之失活，导致蛋白酶水解肺的结构蛋白和调节蛋白，破坏肺实质组织。氧化应急也使肺上皮细胞和巨噬细胞转录因子NF－κB和AP－1活化，与启动子区域的共有性位点结合，促进蛋白酶和炎症细胞因子如MCP－1（单核细胞趋化肽）和IL－8以及TNFα、IL^－1β等的表达，活化巨噬细胞和中性粒细胞，加强炎症反应；也促进γ－谷氨酰半胱氨酸合成酶和Mn－SOD等抗氧酶基因的表达。在COPD患者，已证明NF－κB被上调。用烟雾诱导豚鼠产生COPD后，给以rhSOD，可抑制中性粒细胞的增多，降低NF－κB活化，IL－8的表达增多也被抑制，炎症反应减轻。

在15岁以上人群中，COPD患病率为3%，WHO提出的疾病负担顺序中，在我国排第一位的是COPD。我国卫生部将COPD列为“十五”期间四大重点研究的疾病之一。氧化应急加重COPD病情发展，因而抗氧剂（如GSH）已被列为COPD治疗药物开发的一个重要方向。正常人肺组织的EC－SOD是心脏、肝脏、肾脏和脑等实质器官的1～8倍。COPD患者肺EC－SOD的情况尚未见报道。用EC－SOD治疗COPD可能会比其他酶类低分子抗氧剂更有效。