当前由于种种原因，耐药仍是一个十分严峻的问题，主要是拉米夫定耐药。
1．为什么核苷类药必须长期治疗 核苷类药治疗只能抑制病毒复制到不能检出的水平，对肝细胞里的病毒 “祖宗”共价闭合环状DNA（cccDNA）没有影响。共价闭合环状DNA几乎与肝细胞共存亡，而肝细胞又是比较长寿的细胞，只是因为治疗后病毒复制水平非常低，不足以补充随衰老肝细胞一起消失的病毒，肝内病毒才能明显减少。如果停药，肝内病毒又会活跃复制，引起病毒反弹，从而使肝炎复发，因此必须长期服药。“小三阳”肝炎容易复发，疗程要比“大三阳”肝炎长，肝硬化患者可能要终身服药。
长期治疗是核苷类药的必需，即使最强效的药物也有同样的特性。
2．长期治疗必定会耐药吗 当前在发达国家主要用2种一线核苷类药，恩替卡韦和替诺福韦。因为药效很强，能迅速抑制病毒复制到极低水平。耐药是病毒变异，变异必须在病毒复制中才能发生，既然病毒复制非常的少，自然耐药率就非常的低了。
我国还是发展中国家，2种一线药物很贵，替诺福韦还没有在境内上市。广大乙肝患者主要用的还是中低档药物，抑制病毒复制的药效比一线药要低很多，发生耐药的可能性自然要高很多。然而，绝大多数耐药是可以预防的。
3．预防耐药的要点是什么
（1）要防止耐药，在开始服用核苷类药的前6～12个月，必须把病毒水平降低到极限（检测限的底线，叫做“病毒转阴”）。这是最先要做到的。
临床常规当前还只能检出1毫升血清中1 000或500拷贝以上的病毒，所谓“病毒转阴”其实还有不少病毒在复制，当然还有发生耐药的可能性。如果第一年都用强效的一线药；对“小三阳”和肝硬化需要较长时期治疗，服一线药物就需要多几年。这样，以后换用中低档药物的更长期间中，耐药发生可能会更少。
（2）耐药发生最多的是服拉米夫定，而拉米夫定耐药同时会引起对替比夫定、甚至对恩替卡韦的交叉耐药；拉米夫定耐药后还使服阿德福韦的耐药易于发生，所以必须防止拉米夫定耐药。
初用拉米夫定一年的耐药率是20%，如果与阿德福韦合用，耐药率会降低到1/10。所以拉米夫定绝不用单药，这是预防耐药的第二要点。
4．拉米夫定耐药如何补救 拉米夫定耐药最有效的办法是换用替诺福韦，但在当前还只有很少数人能做到。
如果原来用的是拉米夫定单药，发现较早，反弹的病毒水平还较低，可以加上阿德福韦，以后发生阿德福韦耐药的很少。
如果在与阿德福韦合用中发生了拉米夫定耐药，或者拉米夫定单用而发现耐药较晚，病毒反弹水平已经较高，就应该换用恩替卡韦。
规范用药恩替卡韦需要每天2片。起初为节省药费只用1片、加阿德福韦1片，少数有效。近来发现合用时间较长，大都发生恩替卡韦耐药，实在得不偿失。
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