染色体结构变异导致基因结构改变

（一）家族聚集现象

流行病学研究显示IBD患者的亲属发病率高于普通人群，IBD包括克罗恩病（Crohn disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulceratic colitis，UC）两种。其中CD高于30倍，UC约高于15倍。Farmer等调查了522例CD患者，187例有家族史，占35．2%，其中87例是一级亲属；316例UC患者中29．4%有家族史，50例为一级亲属。IBD的这种家族聚集现象提示与遗传因素有关。由于CD家族聚集现象比UC更常见，CD的遗传易感性要强于UC。IBD的家族聚集现象并不符合简单的孟德尔（Mendelian）遗传规律。CD以及UC的单卵双生子同患率高于双卵双生子，而且CD的同患率要高于UC。Tysk等报道，18对单卵双生子中8对与CD同患，而26对双卵双生子中仅一对同患；UC先证者中，16对单卵双生子中仅一对同患，其余20对双卵双生子或未定型均无同患，这一组双胎研究中未发现一对双生子同患UC和CD的现象。单卵双胎同胞共患IBD的一致性，有力地支持遗传因素在其发病中的作用，并能解释家族聚集现象。这组双胎研究计算出的CD遗传度高于糖尿病、十二指肠溃疡、精神分裂症、高血压病以及支气管哮喘。由于理论上单卵双生子100%共享基因，而实际上并非所有的单卵双生子同患IBD，说明IBD的基因渗透率减低，而环境因素也起部分作用。最近，有单卵双生子同患CD和UC的报道，证明遗传与环境因素均参与IBD的发病。

（二）种族和移民的发病率

不同的种族以及不同的地理位置IBD的发病率和患病率有很大的差别。白人发病率高，黑人、拉丁美洲人及亚洲人发病率低。北欧、西欧、北美发病率高于世界其他地区。耐人探寻的现象是在同一地区和在不同的时期，犹太人发生IBD的危险性较其他种族要高出2～9倍，尤其是Ashkenazi犹太人IBD的患病率高。英国调查了亚洲移民及其后代的发病情况，结果显示移居后其IBD的易感性增加，以上研究提示IBD的发生不但受遗传因素的影响，也受环境因素的影响。

（三）IBD与免疫遗传性疾病

某些IBD患者常伴发与遗传基因相关的疾病，如Turner综合征、Hermansky－Pudlak综合征以及糖原累积综合征Iβ。有些患者还伴发强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎、银屑病、多发性硬化症以及乳糜泻等具有遗传易感性的免疫疾病，如强直性脊柱炎与HLA－B27相关，IBD伴发强直性脊柱炎患者HLA－B27的发病率高于普通人群；乳糜泻与HLA－Π类抗原表达有关。

（四）IBD相关基因的研究

由于IBD发病与肠黏膜免疫反应过高有关以及HLA在免疫抗原呈递和处理过程中起重要作用，HLA与IBD的相关性研究一直受到重视。早期采用血清学检测方法，结果十分矛盾。近年来采用PCR鉴定方法，多数结果显示HLAΠ类抗原基因与IBD相关。日本和欧美的研究显示HLA－DR2（HLA＊1502或HLA＊1501）、－DR9、DRB＊10103与UC呈正相关，－DR4与UC呈负相关；－DR7、－DRB3＊0301、－DQ4与CD呈正相关，－DR2、－DR3、DR4与CD呈负相关。HLA－DRB1＊0103－DQA1＊0501－DQB1＊0301单体型及HLA－DR1单体型（DRB1＊0103－DQA1＊0101－DQB1＊0501）均与IBD相关，进一步提示UC或CD存在遗传易感性。TNFA、LTA基因位于HLA第3类区域，其多态性研究仅提示TNFA＊308位点与UC相关；TNF单体型与UC及CD均无关，但与PBMC的TNF产量有关。此外，还有对IL－1B、Il－1RA、IL－10、IL－4R、IL－6、ICAM－l等基因与IBD相关性的研究，其结果显示有些与UC或CD的某些亚型有关，但对总体疾病的影响似乎不起重要作用。最近，一些学者采用微卫星标记方法对IBD家族患者进行全基因组位点调查，结果显示CD的易感位点位于第16条染色体，UC和CD的易感位点位于第3、7、12条染色体。随后的研究显示UC或 CD还与第1、4、5、6、10、14、22及X条染色体的位点连锁。一些学者将CD在第16条染色体上的位点称为IBD1位点；IBD（尤其UC）位于第12条染色体的位点称为IBD2位点；IBD（尤其CD）位于第6条染色体的位点称为IBD3位点；IBD在第14条染色体的位点称为IBD4位点。尽管实验结果并不完全一致，而且患病同胞配对（ASP）研究并不能替代群体研究，但采用这项技术对IBD全基因组位点的研究，再次说明IBD是一涉及多基因的疾病，其结果将有助于对IBD遗传易感性的理解。

（五）IBD遗传易感性需要考虑的若干问题

IBD既不符合常染色体显性遗传，也不符合常染色体隐性遗传。目前，对IBD相关基因的研究提示IBD是多基因疾病，UC和CD可为同一基因，也可分别为不同的基因，这种遗传模式可以解释IBD的遗传异质性。IBD的遗传异质性可以解释UC和CD在临床、病理、免疫、分子遗传学上的差异，UC、CD在临床和病理上的分型，以及种族发病的区别。IBD的基因尚未明确，基因组研究提示与IBD相关的基因位点在多处染色体上。下一步的研究将会确定是哪些基因与IBD连锁。分析IBD相关基因研究的结果，应考虑到种族、病例混杂、遗传异质性等方面的差异。研究IBD遗传易感性的技术已由传统的连锁分析（适合单基因遗传疾病的研究）发展到患病同胞配对（ASP）的家系连锁分析、基因组微卫星标记以及传递不平衡试验（TDT）等。研究IBD的遗传易感性既需要患病同胞配对（ASP）的家系连锁分析，也需要群体的病例对照和队列研究。前者适用于寻找易感基因，后者用于观察基因的异质性及其与环境的关系。