烧伤应激反应的基因激活

与急性相反应联系的糖皮质素、儿茶酚胺及细胞因子能调节基因表达。烧伤时激活这些应激反应可显著改变基因表达模式，表13－3所列转录因子均与应激反应时介导基因活性有关，虽表中所列仅一部分转录因子，但却是引发应激反应的最重要者。

表13－3　急性应激反应时控制基因活性的重要转录因子

n：任何核苷酸；R：G或A；Y：C或A

1．糖皮质素受体复合物　糖皮质素与其受体相互作用而发挥效应。糖皮质素受体本身即为转录因子，糖皮质素受体在胞质呈非DNA结合状态，而在激素存在时则活化而呈DNA结合形式。受激素活化的糖皮质素受体与DNA的糖皮质素反应元件（GRE）相结合，在多数情况，GRE结合导致糖皮质素反应基因的转录加快，但糖皮质激素也能通过一种或若干机制抑制基因转录。受体与DNA的GRE共有序列或相关部位结合，可直接抑制转录，也可通过其他转录因子（其反应元件邻近GRE）与DNA结合而抑制转录。糖皮质素有许多方式影响基因表达，每个有核细胞均有糖皮质素受体。因而改变糖皮质素水平能发挥稳定内环境的整体效应。

2．环磷酸腺苷应答元件结合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element binding protein，CREBP）CREBP是一种普遍存在的转录因子，在介导肾上腺素能长期兴奋的效应中起重要作用。CREBP在胞核呈DNA结合状态，而蛋白激酶A（PKA）提高其转录速率需要磷酸化作用，CREBP是转录因子ATF／CREB家族的成员，是碱性亮氨酸拉链蛋白的一部分，碱性亮氨酸拉链蛋白的特点是含有一段重复的亮氨酸残基，分布在7氨基酸间隙，这一家族的单体可通过它聚合成二聚体。ATF／CREB家族各成员间相互作用可形成不同二聚体复合物，对DNA具有不同亲和力及激活转录的能力，从而提供控制基因激活的精细调节。

3．核因子IL－6（nuclear factor IL－6，NF－IL－6）　NF－IL－6开始是作为IL－1兴奋后激活IL－6基因的转录因子，也称作CCAAT／增强子结合蛋白β（CCAAT／enhancer binding protein beta，C／EBPβ），又名与α1－酸性糖蛋白（α1－acid glycoprotein）基因相结合的C／EBPβ样蛋白（AGP／EBP），或称肝脏富含转录活化蛋白（liver－enriched transcriptional activator protein，LAP）。NF－IL－6与10bp（碱基对）序列相结合（表13－3），NF－IL－6是碱性亮氨酸拉链转录因子的CCAAT－增强子－结合家族的成员，这转录因子也有类似亮氨酸拉链结构（可形成异源二聚体）及与其相同共有序列结合。不同的CCAAT－增强子－结合蛋白在其表达时有组织特异性，且对不同刺激具有活化反应。NF－IL－6反应元件在细胞因子基因的启动子中普遍存在，这在介导炎症反应、急性相反应物基因及肝脏、脂肪细胞特殊基因时有重要作用。因为IL－6是急性相反应的主要介质，在急性相反应时，NF－IL－6对诱导各种基因调控是相当重要的，而NF－IL－6基因本身转录也被激活。

4．核因子kB（nuclear factor－kB，NF－kB）　NF－kB是一种异二聚体转录因子，由两个分子量和性质不同的亚单位组成，这一因子诱导许多基因表达，大多数涉及免疫和炎症反应，这些基因产物包含许多细胞因子如IL－2、IL－6、IL－8、免疫调节受体及急性相蛋白。NF－kB发挥效应是与DNA的kB部分结合，kB部分为一10碱基序列，最早在免疫球蛋白k轻链基因的内含子中发现，是该基因表达所必需。虽NF－kB存在于胞质中呈非活化形式，这是由于其与抑制蛋白家属I－kB中一员联结所致。各种信号可激活NF－kB，使其从I－kB解脱，转移至核，再与DNA kB部位结合。

5．激活蛋白1（activator protein　1，AP－1）　AP－1是指普遍存在的与AP－1反应元件相互作用的碱性亮氨酸拉链转录因子家族，AP－1反应元件是至今所见在基因中最普遍者，AP－1转录因子复合物的组成包括fos和jun原癌基因家族的各种成员，存在于细胞核的非活化AP－1复合物由于磷酸化作用而迅速活化呈DNA结合状态。此外，fos和jun基因家族的某些成员在各种细胞应激（外科创伤、毒性物质）引起DNA损伤时可激活它们的转录。

6．热休克转录因子（heat shock transcription factor，HSF）

HSF是由独特的转录因子小家族组成，它与DNA的热休克反应元件结合，介导热休克蛋白的诱导表达。各种环境、代谢变化及外科应激均可诱导热休克蛋白的表达。与其他转录因子通常发生的调节部位不同，热休克反应元件序列严格限于基因组，只在少数基因与热休克因子相互作用而调节表达。热休克因子的表达普遍存在，全部细胞对热及代谢应激均有反应，激活热休克因子而表达热休克蛋白。已发现若干不同热休克因子，热休克因子1是诱导应激时热休克蛋白表达的主要介质，它通常在细胞质呈非活化状态，应激后则呈DNA结合状态而活化，其转变过程虽不完全清楚，但其激活涉及亚单元低聚作用（oligomerigation），转移至核而磷酸化。

以上所述转录因子的作用并非单独进行，它们相互间呈协同或拮抗作用，这决定于转录因子与DNA结合部位基因的控制转录水平。如糖皮质素受体（转录因子）对抗AP－1（转录因子）介导的转录活性，又如糖皮质素受体、NF－IL－6、NF－kB在调节细胞因子、急性相反应物表达时，这三者的协同作用是非常重要的。