免疫紊乱发生机制的探索方向

严重烧伤后出现的免疫紊乱，直接涉及病情的发生和发展，但由于伤后发生的免疫紊乱涉及内容广泛，而且各参与因素又互相交错和影响，致使情况变得极为复杂，以致对免疫紊乱发生机制的研究，要从错综复杂中理清头绪遇到了困难。

对于烧伤后免疫紊乱发生机制的研究，如果仅对某一细胞或某些分子进行深究，难以涵盖涉及范围如此广泛的伤后免疫紊乱。因而应从整体防御机制的角度提出问题。试想从免疫系统的总体功能来说，其原本目的是保护机体，维持内环境的平衡和稳定，应该说原是有益于机体的。但疾病和创伤后机体防御系统有可能会失衡，也就是本章第一节中提到的如若创伤刺激过于强烈（如严重烧伤），超越了防御能力可以调控的限度，应激反应也会失常，呈现出对机体有害的反应，从而出现免疫系统功能紊乱，从有益转而变为对机体造成损害。如PMN原本是吞噬细胞，是杀灭细菌清除异物的，是处于防御机制最前沿的有益于机体的细胞。但严重烧伤后却成为引起组织损伤的主要效应细胞。为何从有益变为有害？这一问题不能不涉及机体防御系统的调控。包括免疫系统内，以及与其他系统间，尤其是神经、内分泌系统间的相互调控。调控可以是正向的也可以是负向的。如具血管收缩作用的血栓素（TXA2）和具血管扩张作用的前列环素（PGI2）就是一对正负向互相调控的血管活性物质，在它们的相互平衡时，血管的正常通透性方能维持。再如TNF，它对炎症的发生和发展就具有正向和负向的调控作用。它是极其重要的致炎因子，激发和诱导炎症的发生。但在炎症消退的过程中，它又是炎症清理工作的参与者，也就是对炎症的负向调控。谈到炎症的清理又将涉及TNF对细胞死亡的调控。这一调控可以是诱导也可以是抑制。TNF诱导凋亡可能是通过促进胞内神经酰胺升高而实现的，还有作者认为TNF是通过下调bcl－2mRNA（bcl－2是抑制凋亡基因）的表达而促进凋亡的。通过TNF促进细胞凋亡达到对炎区的清理，也就是实现了对炎症的负向调控。另一个正负向调控的例子是CD28和CTLA－4同是T细胞表面分子，同属于Ig超家族，而且有70%共同的氨基酸序列，可以说在结构上很相似，但功能却相反。CD28辅助和促进T细胞增殖分化，也就是起正向调控作用；而CTLA－4则使T细胞增殖分化能力下降，即起负向调控作用。通过二者的相互协调，才使T细胞的功能得以正常发挥。实际上机体内稳的平衡是靠正向和负向调控维持的。机体整个生命的维持就是依靠调控的平衡。可以认为调控是在机体的各个水平，各个层次中进行的，如分子水平、细胞水平、分子与细胞之间、组织系统水平，以至整体水平。从分子水平来说，创伤后的炎症反应是由前炎性细胞因子TNF、IL－1、IL－6等的大量产生出现细胞因子级联反应所造成，另方面机体也产生与之相对应的抗炎因子如IL－4、IL－10，它们可以抑制致炎细胞因子的级联反应，这就是抗炎因子与促炎因子间的相互调控。细胞水平的调控，如T淋巴细胞的Th1型和Th2型的相互转换，也是免疫促进与免疫抑制，细胞免疫与体液免疫的相互调控。还有细胞的凋亡也是细胞的一种自我调控，可以清理过多的无用的或衰老的细胞，使细胞得以维持适当的数量和活性。至于基因的调控则是更为复杂的过程，可以是基因的表达或不表达，表达可以是增多或减少，基因的变化也可以是突变或缺失，还可以表现在转录前或转录后、翻译前或翻译后等等。至于机体的整体水平调控，最明显的就是神经、内分泌、免疫三大系统间的相互调控。当机体受到外界刺激时，神经、内分泌和免疫系统，都将对刺激信号作出反应，也就是应激反应，其目的是对机体起保护作用。在应激反应中除各系统本身的正负反馈性自我调节外，免疫系统将受到神经、内分泌系统的调控，免疫系统也会影响神经、内分泌系统。所以此三大系统间存在着密切的关系。它们主要是通过释放化学信号分子如神经肽、激素、细胞因子等，发挥其相互调节和控制作用，以完成对刺激信号的反应和维持机体的防御功能，这是正常情况。若刺激信号过强（如严重创伤）时，三大系统中出现任何失控，都将影响机体内环境的稳定（图11－7）。

图11－7　免疫、神经、内分泌三大系统相互调控

以上说明调控是普遍存在的，而且应是极其细致，极其精确，必须是非常适度又非常适时的。调控也是每时每刻不间断地在进行的，正常情况下是如此，疾病或创伤时也是如此，而且也更为需要。因为疾病和创伤所引发的应激反应，只有通过适度和适时的调控才能使受到干扰的内稳态得以恢复平衡，从而疾病和创伤得以愈合。当然，这是指疾病和创伤的刺激不过于强烈，所引起的应激反应尚处于机体调控能力的可控范围。如果疾病和创伤严重，即刺激信号强烈，引发的应激反应已超越机体调控能力，则将出现失控的超常或异常应激反应，这将给机体造成损伤。就烧伤而论，如果烧伤刺激信号不过于强烈（轻伤），则各项调控可在免疫防御能力可控范围内进行，机体将纠正所发生的病理病生变化，使烧伤得以愈合，机体得以康复。这种调控是有益的，是需要的。如烧伤后释放的细胞因子TNF，一般需与靶细胞上的TNF受体（TNF－R）结合，方能发挥作用。但在某种情况下，受体可从细胞表面脱落，成为可溶性受体（如sTNF－R），可与胞膜上的受体竞争结合相应配体，从而阻止TNF与细胞上相应受体TNF－R的结合，这将有利于炎症的控制。Tan等发现伤后sTNF－R明显高于对照，而且具有抑制TNF的细胞毒作用，这就是对伤后炎症反应的调控，对机体是有益的。但如果烧伤严重，即刺激信号强烈，应激反应将是超常的反应（过高或过低，即过度增强或过度受抑）。这种反应是有害的，不仅不能对抗烧伤的袭击，反而对机体造成损伤。上述的这些现象可以说是严重创伤后免疫紊乱表现的异常过度反应，已不是调控和维持内稳态，而是失控后出现的对机体有害的反应。还有细胞的死亡方式也会受到创伤的影响，而表现异常。如在炎症反应过程中，炎性细胞PMN的凋亡，是对炎症的一种天然清理作用，可以清除无用的多余的细胞。而且凋亡与坏死不同，在凋亡过程中，细胞的死亡没有细胞膜的破坏，因此不出现细胞内容物（包括各种有毒物质）的外溢，不引起炎症，不影响周边细胞，而是静悄悄地将应该去除的细胞清除掉，所以对调控尤其是清理炎症反应是一种很重要的方式。但Jimenez等对23例伤员进行了PMN凋亡的观察，发现伤后凋亡有被抑制现象，且与伤情严重程度有关。有SIRS者PMN的凋亡率明显下降（8．6%），无SIRS者为11%，而正常对照为34．9%。大量被活化而对凋亡具有抵抗性的PMN的存在，也许就是伤后发展成为SIRS的原因之一，而且也将使并发MODS成为可能，这对患者也是有害的。再以Th1和Th2型淋巴细胞来说，机体在正常情况下，此两型细胞处于平衡状态。但Utsunomiya等曾报道烧伤后Th1型T细胞的反应有缺陷，因而转为表达Th2型细胞，致使对感染的易感性增加。但该作者还发现虽然烧伤后Th2型细胞增多，但同时还会有拮抗Th2型细胞的细胞出现，可以改善感染的易感性。该作者在烧伤小鼠中，测知小鼠的Th2型细胞为CD8＋CD11b＋TCRγ／δ＋细胞，而能拮抗Th2型的细胞，它的表面标志为CD4＋CD28＋TCRα／β＋细胞，该细胞只在Th2型细胞出现之后才产生。从这一例子也可看出免疫调控是如此细致，如此丰富，如此环环相扣。

机体对烧伤刺激的调控有两种情况，一是可控的有益和适度的，是可以抗御烧伤刺激，保护机体，维持内稳的。另一则是失控的有害而非适度的，机体受到的损害将因此而加重。这是否也可以认为就是机体分别对轻伤和重伤所给出的不同反应。举例说明，如有作者对比损伤较小的内镜手术与一般开腹手术，观察术后血中皮质激素水平和局部T细胞活化情况，发现内镜手术后皮质激素在血中的增多低于开腹手术，并且保持了较好的T细胞活化能力。又如Maekawa等对伤情不同的创伤患者，借测定黏附分子的表达以观察PMN在不同伤情时的活化差别。发现L-选择素的表达在重伤者伤后立即增多，与轻伤者相比有明显不同；且血中sL－选择素水平在重伤者，于伤后6h升高到达峰值，而轻伤者变化不明显，说明伤情重者PMN迅速被活化。从这一观察中可以明确地看到，伤情较重的一组致炎作用超越了抗御炎症的能力，而伤情较轻的患者则能较好地控制炎症的发展。为此从防治的角度而言，机体需要的甚至是不可缺少的是适度和适时的调控，应该力求避免和防止过度和不适时反应的发生。

从上述的一些事实不难看出免疫调控对机体内稳态维持的重要性，也看出创伤或疾病的严重程度，与免疫调控的可控与失控有着密切关系。根据这一情况，再回到关于烧伤后免疫紊乱发生机制研究的问题上来，是否对机制的研究应着眼于如何辨别和区分可控与失控。实际上是否也可以说就是辨别和区分轻伤与重伤。然而已往对烧伤的研究几乎完全专注于严重烧伤，当然这也是无可非议的，因为机体对重伤的调节失控，可引发危及患者生命的并发症，因而受到重视。而轻伤处于机体调节的可控范围内，易于恢复和愈合。所以过去对轻伤方面研究资料的积累较少。现在看来，为了探讨可控与失控的区别，也应对轻伤的调控有所认识，这不仅为了区分，更为了掌握和驾驭可控与失控，应开展轻伤与重伤的对比研究。这是一个既有意义又易于开展的研究课题，因为可以利用已掌握的曾用于对严重烧伤研究的一切技术和手段。基因水平、分子水平等高精尖的研究固然好，可以进行深层次的对比和发掘。但一般性的对比研究也是有益的和需要的。这种对比研究，既可在实验室中进行，也可在临床进行。而且也不局限于免疫方面，同样可在各个不同专业开展研究。因为只有从不同角度，不同方向，不同深度开展研究，才能集思广益，取得丰硕的真正有意义的成果。也许不但能对严重烧伤后免疫紊乱以及其病生变化的发生机制取得更深入的阐释和理解，也将更有助于真正有效防治措施的探索。但可控与失控，轻伤与重伤，它们之间的界限，不会是一条很明确的界线，需要认真对待，认真钻研。

（黄文华）