次级代谢（secondary metabolism）的起始物主要来源于初级代谢途径，因此与抗生素合成有关的初级代谢受到控制时，抗生素的生物合成必然受阻。但次级代谢产物的代谢途径又独立于初级代谢途径，如抗生素作为典型的次生代谢产物。研究已知，至少有72步独立的酶反应参与四环素（teracycline）的生物合成，有25步酶反应涉及生物合成红霉素（erythromycin），但这些反应中没有一个发生在初级代谢中。
次级代谢一般是在细胞完成生长繁殖后或生长期末期开始运行，对于次生代谢的调控，受影响的因素更多，故次生代谢调控机制研究的难度比较大。由于抗生素在临床与农、林、牧业上的广泛用途所显示的巨大经济与社会效益，使抗生素的代谢调控研究成为次生代谢的重点领域。至今，许多重要抗生素的合成相关基因及其代谢途径已有所揭示。抗生素产生菌为了正常的生命活动和适应环境变化的需要，也行使严密的代谢调节。这些机制涉及初级代谢产物和次级代谢产物的反馈抑制和反馈阻遏等，包括两个方面：一是抗生素本身积累就能起反馈调节作用，二是作为抗生素合成前体的初级代谢产物，当其受到反馈调节时，也影响抗生素的合成。碳、氮源的分解调节和磷酸盐的调节均影响到相应抗生素的合成等。
（一）次级代谢产物的反馈调节
1972年Gordee发现，产黄青霉中加入10μg／mL外源青霉素时对其生长无影响，而青霉素合成几乎完全被抑制，其他多种青霉素及其钠盐亦有类似现象。对链霉素、卡那霉素等氨基糖苷类抗生素的系统研究也证实了这一点。早在1935年Lagstor就发现，产氯霉素的委内瑞拉链霉菌可被50μg／mL外源氯霉素所抑制。这些结果均表明，在次生代谢中也存在其自身产物的反馈抑制作用。如氯霉素对其合成途径中的关键酶芳基胺合成酶具有反馈调节作用（图4-35）。氯霉素是通过莽草酸的分支代谢途径产生，芳基胺合成酶是分支点后第一个酶，这种酶只存在于产氯霉素的菌体内，当培养基内的氯霉素浓度达100mg／L时，则该酶的合成被完全阻遏，但不影响菌体生长与芳香族氨基酸途径的其他酶类。进一步研究还表明，氯霉素本身不一定是阻遏物，氯霉素通过顺序阻遏，使L-对氨基苯丙氨酸及L-苏-对氨基苯丝氨酸对芳基胺合成酶实行反馈抑制。氯霉素的甲硫基类似物比氯霉素更易透入细胞，其抑制作用比氯霉素更大。由此可见，次生代谢产物反馈调节机制是比较复杂的。
图4-35 氯霉素的反馈调节作用
产抗生素微生物对自身产物的反馈抑制有一定的规律：抑制特定抗生素产生菌合成所需的浓度与其产生水平有相关性，一般产生菌产量高，对自身抗生素的耐受力就强，反之则敏感。如Dolezilova等对制霉菌素产生菌诺尔斯氏链霉菌（Streptomyces noursei）突变体的研究发现，亲株52／152合成抗生素能力为6000μg／mL，它受2000μg／mL外源制霉菌素所抑制，而突变株产量为15000μg／mL，却能耐20000μg／mL的外源制霉菌素。而Gordee和Dag的研究结果表明，青霉素高产株E15的合成能力被完全抑制的外源青霉素浓度是15μg／mL，而抑制中产株Q-176的外源青霉素浓度只要2μg／mL，抑制低产株NRRL-1951的青霉素浓度只需0.2μg／mL。
（二）初级代谢分支产物对次级代谢的反馈抑制
由于初级代谢和次级代谢途径是紧密相连的，初级代谢中发生的反馈调节，也会影响次级代谢产物的合成，形成次级代谢中的反馈调节。如初级代谢产物缬氨酸自身反馈抑制乙酰羧酸合成酶的活性，从而减少了缬氨酸与青霉素合成的共同中间体降低了青霉素的产量（见图4-36）。初级代谢和次级代谢两种代谢途径中还存在分叉中间体，初级代谢终产物对分叉中间体合成的酶存在反馈调节，则会影响到次级代谢产物的合成。如赖氨酸反馈抑制同型柠檬酸合成酶的活性，可抑制青霉素合成的起始单位α-氨基己二酸的合成，进而影响青霉素的生物合成（见图4-36）。
图4-36 缬氨酸与赖氨酸反馈抑制调节青霉素（a）与苄基青霉素（b）合成
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