海洋生物毒素概论

1.简述

海洋生物毒素是有毒海洋生物分泌的一类具有奇特结构和高活性的特殊代谢成分，其资源丰富、种类多、分布广，据估计有1000多种，其中已确定结构的有几十种。目前，海洋生物毒素已成为国内外研究海洋药物的热点。

海洋微生物产生的毒素种类繁多，但它们有着某些共同的特点：

（1）化学结构新颖多样。

海洋微生物的多样性，使其毒素的化学构型远较陆地微生物丰富，且因海洋生态环境的特殊性，海洋中许多微生物毒素的化学结构又是独有的，同时这种多样性和新颖性对人类而言又极为重要。

（2）作用机理特殊。

除了一些和陆地微生物相同的作用之外，海洋微生物毒素很显著的一个特点是，其主要作用于神经和肌肉可兴奋细胞膜上的电压依赖性离子（如Na ＋、Ca2＋等）通道，从而阻滞、干扰和破坏对生命过程起重大作用的“信息物质”的扩散和传递，引发一系列的药理和毒理作用及严重的中毒过程。

（3）毒性强烈，生物活性高。

海洋微生物毒素对受体作用具有高选择性和高亲和性，因而很少的量就可以产生巨大的作用。如河鲀毒素的毒性是NaCN的1250倍，对人的致死剂量仅为0.3mg。

（4）较易合成。

部分海洋微生物毒素为低分子化合物或者低肽类物质，使其工业化合成生产成为可能。

多数海洋生物毒素均有较强的神经毒性，且可作用于离子通道，对神经系统起着重要作用，因而可成为药理学和神经科学研究的有力工具和新药开发的新来源。同时，由于人类的很多神经性疾病均与离子通道有关，因此海洋生物毒素还有可能广泛适用于镇痛、抗癫痫及其他神经性疾病的治疗，因而它有望成为新型的海洋药物。

按其化学结构的不同，可将海洋生物毒素大致分为多肽类毒素、聚醚类毒素、生物碱类毒素等三大类。表3-3列出了部分已报道的聚醚类海洋生物毒素。

表3-3　聚醚类海洋生物毒素

目前已经发现，很多海洋动植物毒素的真正来源是与其共附生的海洋微生物，例如，neosurugatoxin和prosurugatoxin是最早从海洋共附生微生物中发现的毒素。1965年，生长于Suruga海湾的一种可食的软体动物Babylonia japonica在日本引起大规模的食物中毒。通常人们认为海洋毒素的积累是由食物链引起的，但是B.japonica并不吞食有毒的浮游生物；而且，这种软体动物只在6月到9月当海水温度达到25℃时才会有毒。所以很多人认为毒性可能是由微生物产生有毒物质并在B.japonica体内积累而引起的。进一步研究发现，分离于B.japonica消化腺中的一种革兰氏阳性棒杆菌可产生neosurugatoxin 和prosurugatoxin两种化合物，它们是很强的交感神经阻滞剂，活性高于现有药物meconylamine和hexamethonium近5000倍，是研究脑神经系统很好的工具。

2.海洋生物毒素的作用机理

海洋微生物产生的毒素，除一些和陆地微生物毒素相同的作用机理外，其独特之处在于它们作用于离子通道的专一性。由甲藻产生的聚醚类毒素的代表 — 西加毒素是电压依赖性Na ＋通道的激动剂，可增加细胞膜对Na ＋的通透性，产生强去极化，致使神经肌肉兴奋性传导发生改变。而另一类由海洋细菌和放线菌产生的毒素 — 河鲀毒素则是Na ＋通道的阻滞剂，结合在Na＋通道外边，从而阻塞Na＋的通过。一些细菌和藻类产生的石房蛤毒素也属Na＋通道的阻滞剂，引起神经肌肉信号传导故障，导致麻痹性中毒。此外蓝细菌产生的一些肽类毒素也可使Na＋通道失活，是作用强烈的神经毒素。另有一些毒素是作用于Ca2＋通道，也有阻滞和激动两种作用。

3.海洋生物毒素的应用

毒素带给人类的是危害和难以估量的损失，但随着认识的深入，其潜在的应用价值吸引着人们去开发和利用。目前的研究着重对毒素在神经系统、心血管系统、抗肿瘤等方面的作用进行药物开发。河鲀毒素和神经、肌肉、浦肯野纤维等可兴奋细胞膜上的专一性受体相结合后，通过“关启机制”使通路关闭，从而阻滞细胞的兴奋和传导。这种作用被用于镇痛、解痉、局部麻醉和降压等治疗过程，与传统药物相比，药效极强且不具成瘾性。这些特点使它成为一种极其珍贵的药物，有很高的经济价值，每千克近2亿美元。国内外均有相关机构对该毒素做应用开发研究。石房蛤毒素和河鲀毒素具有相似的作用，已开发为局部麻醉用药物，药效比普鲁卡因或可卡因强10万倍，且不会成瘾。西加毒素作用于Na＋通道后产生强去极化，增加Na＋ 对膜兴奋时的渗透性，动物试验表明它能兴奋交感神经纤维使心率加快、心脏收缩力增强，可开发作强心剂。其他如定鞭金藻素等毒素，具有抗菌和溶血作用，有望用作心血管疾病的治疗药物。另外，由于海洋生物毒素特殊的作用位点和机理，它们在基础药物学和神经生理学研究中也是不可多得的工具药，在Na＋、通道的鉴定、分离和结构功能研究中起到过很大的作用。

海洋微生物毒素在资源利用中有着很大的优势。复杂而独特的海洋环境中的微生物具有遗传、生理和产毒多样性，提供丰富的应用微生物资源的同时，也为药物开发提供了结构特殊、作用机理独特的毒素。此外，微生物分离、培养、改造和发酵技术的成熟使得毒素的大量获取成为可能，而基因工程手段和生物化学的发展，使得人们对相对分子质量小、易合成毒素的改造利用更加容易。

海洋生物碱类生物毒素（表3-4）是一类含氮的有机化合物，海洋生物碱类毒素主要来源于天然海洋生物次级代谢成分，是一类含有胺型氮功能基和复杂的碳骨架环系结构的具有重要生物活性的碱性有机物。其结构新颖独特，生物活性广泛，如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗心脑血管疾病、抗阿尔兹海默症和抗骨质疏松症等，因此，它们很有可能成为抗肿瘤、抗病毒和抗菌药物的先导化合物，有良好的药用前景。

表3-4　生物碱类海洋生物毒素