第七节 艰难梭菌感染
一、艰难梭菌的特点
艰难梭菌是一种厌氧的革兰染色阳性芽孢杆菌，广泛分布于自然环境及动物和人的粪便中。芽孢抵抗力较强，可在外界环境中存活数周至数月。当患者肠道菌群失调出现艰难梭菌过度生长并释放毒素时，便引起艰难梭菌感染（clostridium difficile infection。CDI）的相关疾病。艰难梭菌一直是引起医源性腹泻的主要病原体。由于广谱抗生素的大量使用以及高毒力株027/NAPl/BI（核酸分型为027，脉冲场凝胶电泳分型为NAPl，限制性内切酶分型为13i）的出现和流行潮，全球特别是欧洲和北美艰难梭菌感染的流行暴发迅速增多，严重病例数、复发率和病死率均明显上升，耐药菌株也在增多，给该病的临床诊断和治疗提出新的挑战。
艰难梭菌是由于服用抗生素后，打破了肠内菌群的平衡，从而导致艰难梭菌累积了大量的数量，产生大量的外毒素A和B。外毒素A由肠道毒素和细胞毒素组成。外毒素可绑定黏膜细胞从而导致出血。而外毒素B是一种细胞毒素，在体内外毒素B不能与黏膜细胞直接绑定，因为外毒素B只能与破坏的细胞绑定，导致更大的破坏。大多数艰难梭菌种属都产生这两种毒素，从而在不同时期产生不同的作用，在初期外毒素A首先与黏膜细胞绑定，造成初级的破坏，然后外毒素B发挥更大的破坏。
（一）假膜性肠炎（pseudomembranous colitis，PMC）
临床表现为腹泻、腹痛、伴有全身中毒症状，症状突然开始，并伴随血压低，严重时能致死。通常还伴有发热，白细胞增多，之后可导致死亡，是很严重的一类疾病。
（二）抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea）
在体内的潜伏期为5～10d，之后导致大量的棕色或水状腹泻，持续1周左右。
除上述疾病外，艰难梭菌尚可引起肾盂肾炎、脑膜炎、腹腔及阴道感染、菌血症和气性坏疽等。近年来该菌已成为医院内感染的病原菌之一，日益被人们所重视。
二、治疗
治疗原则是先停用相关抗生素，给予液体和补充电解质等支持治疗。治疗方法包括应用抗艰难梭菌的抗生素、免疫调节治疗及用益生菌调节肠道菌群。
（一）抗生素治疗
1.首选药物 口服甲硝唑或万古霉素。甲硝唑对轻、中度病情的患者有相似的效果，价廉。但孕妇及哺乳期妇女禁用。万古霉素对重症患者效果更好，缺点是费用高，且用后容易选择性地产生耐万古霉素的肠球菌。一般轻、中度病情的患者，首选口服甲硝唑，500mg，3次/d，疗程10～14d。重症患者（WBC，＞15×109/L或肌酐升高15倍），口服万古霉素125mg，3次/d，疗程10～14d。有严重并发症患者（中毒性巨结肠、肠梗阻、肠穿孔、血压过低），口服万古霉素500mg，4次/d和（或）静脉用甲硝唑500～750mg，1次/8h；对合并肠梗阻者，静脉用甲硝唑的同时，给予万古霉素灌肠。对复发患者常规不用甲硝唑，而用万古霉素。
2.其他抗生素
（1）雷莫拉宁 为糖肽类抗革兰阳性菌的抗生素，通过阻断肽聚糖合成而抗艰难梭菌。该药物优点是肠道药物浓度高，与万古霉素无交叉耐药，能减少毒素产生，有效杀死芽孢并防止其再生。用法为200mg或400mg，2次／d，1个疗程10d，疗效同万古霉素。
（2）利福昔明 通过抑制细菌RNA合成而发挥抗菌活性，安全性好，体外显示出较好的抗艰难梭菌活性，有报道临床应用200mg，每天3次，疗程10d，患者痊愈，但尚缺乏大范围的临床病例观察。
（3）硝唑尼特，具有较强的体外活性，口服给药肠道内药物浓度高，适用于使用甲硝唑无效或复发者。
（4）多聚体药物聚苯乙烯吸附剂（tolevamer），该药已进入Ⅲ期临床试验，这种非吸收型的药物可以结合并除去细菌所产生的毒素，并且可降低疾病的复发次数。Tolevamer可抑制由毒素导致的液体积聚，从而迅速减少腹泻液量，可明显降低qCDI的病死率。
（二）免疫调节治疗
用单克隆抗体可直接抗艰难梭菌毒素A或毒素B从而治疗其所致腹泻。动物实验结果显示出CDAl具有直接抗艰难梭菌毒素A的作用，MDX-1388具有直接抗毒素B的作用，相关研究已进入临床试验阶段。高水平的抗毒素A的IgG可以抗艰难梭菌，已证明抗艰难梭菌抗体能诱导复发患者的免疫反应，且安全性较好。动物实验显示，经皮免疫可以获得更高的抗艰难梭菌毒素A的IgG。有报道静脉注射人免疫球蛋白配合基础疗法治疗重症病例获得成功，方法为：在抗生素治疗基础上，给予静脉注射150～400mg／L人免疫球蛋白。
（三）菌群调节治疗
合适的益生菌应用可以预防抗生素相关性腹泻和治疗艰难梭菌感染，且安全性较好。通过应用非致病性酵母菌和多重乳酸发酵菌，如鼠李糖乳酸杆菌重建、平衡肠道菌群，可显著降低抗生素相关性腹泻危险，具有很好的预防效果。非致病性酵母菌还具有治疗作用，主要用于儿童。但两者用于免疫缺陷患者须慎重。有报道在应用万古霉素基础上，用正常人大便150g加300～400ml生理盐水稀释灌肠，恢复正常肠道菌群，治疗复发性艰难梭菌腹泻取得较好效果。
三、预防
预防的根本措施为合理应用广谱抗生素，避免肠道菌群失调。一旦发生艰难梭菌感染，要及时阻断艰难梭菌的粪—口途径传播和减少危险因素。应将艰难梭菌感染患者隔离在单间并配独立的便池，同时应重视环境消毒。由于艰难梭菌芽孢对消毒剂有高度耐受性，所以生存期较长。含氯消毒剂如漂白粉对此病原有效，过氧化氢可以杀死环境中的芽孢。接触者应用肥皂水洗手，穿着防护服与戴手套也是预防感染的重要方式。
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