激光光动力学疗法

三、激光光动力学疗法

光动力学疗法(photodynamic therapy，PDT)又称光化学疗法(PCT)、光敏疗法(PRT)，是应用光敏剂(临床上主要应用的是HpD)后进行即使是低能量的光照射，利用光敏剂产生的光化学反应产物(单态氧等)对靶器官内的组织细胞产生毒作用而杀伤靶细胞的治疗方法。以激光为光源的光动力学疗法称为激光光动力学疗法。光动力学疗法的最大优点就是经PDT后，肿瘤组织坏死、脱落，而其周围邻近的正常组织却不受影响。目前，我国使用PDT治疗病种之多及接受治疗者之众超过任何一个国家，尽管该疗法未臻成熟，却有着广阔的前景。

1．激光PDT的适应证

目前尚未发现有肿瘤对光敏剂完全不起作用，无论是何种类型的癌，激光PDT都有不同程度的疗效。从肿瘤生长的部位来看，现其主要用于皮肤外生性肿瘤、鼻、口腔等腔道肿瘤和纤维内镜能达到的呼吸道、消化道等部位和散在分布的恶性肿瘤。早期肿瘤能通过PDT根治，晚期的可得到症状改善的姑息疗效。对区域淋巴结转移无效，仍需手术。另外，还可以用来治疗PWS。

2．激光PDT的光敏剂

光敏剂是指那些能促使光与组织产生光敏作用的物质，在光敏化过程中其本身起着能量转换作用而不被消耗。凡吸收光谱峰值在600～800 nm(“治疗窗口”)间，对肿瘤组织选择性摄入(或潴留)率高，光动力效应强，正常组织排泄迅速的光敏剂均可采用。HpD是第一个用于PDT的光敏剂，其在中性溶液中为红色。Mason等曾根据HpD介导的单态氧生成物的测量，探讨了PDT作用的组织深度与波长间的关系，认为对深度小于3mm的病损，波长514 nm的绿光比630 nm的红光更有效。应用HpD作光敏剂对恶性肿瘤进行选择性光动力学治疗，是利用其在肿瘤组织中有相对较长时间的潴留的生物学特性。起初，HpD通过血液循环广泛分布到包括肿瘤细胞在内的组织中，HpD在组织中的分布并不以肿瘤最高，但经过24～72小时代谢，正常组织细胞内的HpD大部已排泄，而肿瘤细胞潴留聚集HpD的作用较周围正常组织高出许多倍，这就为PDT创造了有利条件。但须注意，人网状内皮细胞及结缔组织亦对HpD有较多的潴留。应尽量减少非靶组织中光敏剂的潴留和有目的地选择其载体，以提高HpD在靶组织中的聚集能力，这是提高PDT治疗效果的有效途径和研究方向。目前，研究较多光敏剂有: HpD、卟吩类光敏制剂(TPPS)及合成的新型卟啉类光敏制剂(PSD-o33)、BpD-MA、CEAD、CMME等。

现国内正研制试用的叶绿素衍生物4号(CpD₄)光敏剂，可口服，避光时间短，初步临床试验结果显示其杀伤癌细胞效应及荧光反应与HpD相同。另外，在新型光敏剂中，酞菁类光动力学效应最强。当然目前的光敏剂往往含有杂质而不可避免地产生光毒副作用，所以，探索新型无光毒作用且光动力学效应良好的光敏剂已成为一种潮流。

3．激光PDT的光源

目前临床应用的PDT光源有:

(1) Ar⁺激光:功率为800～900mW。

(2) Dye激光:利用Ar⁺、Cu²⁺、CuBr蒸气、KTP激光等作为泵浦光源，使染料产生630 nm的激光，功率达800mW以上，是目前使用最多的PDT光源。

(3) He-Ne激光:因单机输出功率低，临床上有将数个光束输出并联起来做成“捆绑式”光源，总功率达300～400mW用于治疗。

(4)金蒸气激光:波长627.8 nm、功率大于1W，是一种良好的PDT光源。

(5) Kr⁺激光:波长647.1nm、功率大于800mW者，适于做PDT光源。

(6)半导体激光: Diomed已研制出波长630 nm，功率2W的半导体激光器，将是非常有希望的PDT光源。

总之，PDT光源发展趋势要求功率高、体积小，可分多根光纤耦合分光束输出等特点。

4．激光PDT治疗肿瘤的方法

(1) HpD的应用方法: HpD应用前须用原液做皮肤划痕试验，试验阴性方可用药。

1)静脉用药: HpD剂量按4～5mg/kg计算，加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250ml稀释后静脉滴注，≤60滴/分，或直接静脉缓推。此法最常用。

2)动脉用药:根据肿瘤血供，选其主要供血动脉行插管灌注给药，剂量视肿瘤的部位、大小而定，一般为静脉用药的1/10。

3)肿瘤内注射:对于位于体表皮肤及黏膜的肿瘤，可将稀释到0.5%的HpD液在肿瘤组织基底部行多点注射。注意注射用HpD的浓度不宜太高，以免产生局部剧痛。

4)肿瘤表面贴敷:用HpD原液浸湿纱布贴敷2～4小时，用于溃疡型浅表皮肤癌。

(2)激光照射时间选择:静脉注射HpD后，48～72小时，瘤内HpD含量达高峰，其相对周围正常组织多2～10倍，且瘤内HpD排泄比正常组织晚72小时，所以静脉注射HpD者多在用药后48～72小时行激光照射;动脉注射多在注射后24小时照射;瘤内注射多在注射后1小时后照射;表面贴敷的病变多在其后3～4小时照射。

(3)激光照射方式:

1)直接照射:主要用于体表肿瘤，照前局部麻醉，光斑直径0.5～1.0 cm，I≥300mW/cm²，t≥20分钟，每次照射前须清理创面坏死组织和分泌物。面积大的，光斑包含不了，应采取分野照射，要求光斑交错重叠覆盖全部病灶，不可有遗漏。

2)组织间照射:对于体积较大的外突型肿瘤，体表照射深度不够，可分多点用穿刺针将柱状弥散光纤(光纤直径400μm，以8号穿刺针为套管)导入肿瘤基底部(插针间隔1～1.5 cm)照射。

3)腔内照射:对于内腔器官肿瘤，可将激光光纤通过内镜活检孔入腔，在直视下照射。

(4)激光照射剂量:目前较公认的有效标准是肿瘤组织照射激光0.2～0.9W/cm²，照射20分钟左右，D达200～400 J/cm²即可。剂量小了不能保证深层肿瘤组织光动力学作用的有效性;剂量过大没用。应用平头直射光纤直接照射，剂量好计算。对于腔内肿瘤，如用球形或柱形弥散光纤照射，则剂量计算较复杂，因为照射光呈立体方位弥散发射，瘤组织表面I较低，临床上需根据经验合理调节光纤照射距离及时间，以确保对瘤组织的有效杀伤。

5．肿瘤PDT疗效判定标准

1984年在京召开的激光-血卟啉生物学术会议制定的国内统一的PDT治疗肿瘤近期疗效判定标准如下:

(1)完全效应(CR):肿瘤消失，病理活检阴性，观察超过1个月。

(2)明显效应(SR):肿瘤体积缩小50%以上，并至少维持1个月以上。

(3)轻度效应(MR):肿瘤体积缩小小于50%，并维持1个月以上。

(4)无效(NR):肿瘤无变化或增大。

按此标准，北京协和医院激光室自1983年4月至1989年3月的6年中应用PDT治疗各型肿瘤及癌前病变94例，近期疗效统计结果为: CR 63.8%; SR 31.9%; MR 2.1%; NR 2.1%，总有效率为97.87%。从疾病类型看，基底细胞癌疗效较好，鳞状细胞癌和Paget＇s病疗效稍差。癌前病变疗效较佳。从部位来看，面部疗效最好，这可能与基底细胞癌多位于面部有关。

6．举例说明PDT的临床应用

(1)舌癌:仅适于病变在1mm内的舌前部早期病变，病变深度小于2 mm，对颌下及颈深上淋巴结群要密切观察。因为其局部发展迅速，早期易发生淋巴结转移，一旦复发或转移死亡率高，一般不主张单纯采用PDT。

(2)牙龈癌:只适合于早期病例，病变局限于软组织而牙槽骨未受累。骨质已受累者需外科手术。

(3) PWS: Ar⁺激光+HpD治疗，3～5 mg/kg，注射完后即可开始照光，I为50～100 mW/ cm²。3mg/kg时照光时间不宜超过90分钟，5mg/kg时不宜超过60分钟。这种方法理论上可选择性的消除病变部位血管网，不损伤其表面的正常皮肤，不留瘢痕，一次治疗较大面积病变，可以重复应用。

7．激光的综合治疗

体表较大或较厚的肿瘤，除了外科术前行组织间照射，可缩小肿瘤增加手术机会外，亦可采用高能激光束(CO₂或Nd:YAG激光)将巨块肿瘤切割、汽化消除肿块，残端再加用PDT治疗，必要时亦可再加放疗、化疗。国内外学者已通过肿瘤试验证实，HpD具有放疗增敏作用。Cowled1987年研究发现:多柔比星(阿霉素)与HpD同时应用后照射，可使带瘤小鼠的缓解期比单用采用PDT者延长一倍。

颌面部肿瘤浸润深度多大于0.5 cm，且中晚期居多，一般不能单用PDT治疗。

8．不良反应及其防治

(1)药物过敏反应:有患者在静脉注射HpD后发生过敏性休克的报道。

(2)发热反应:当直接静脉注射HpD时，有少数患者当天可出现发热现象，静脉滴注给药可降低发热反应。轻者不需治疗，较高者对症治疗。

(3)皮肤光敏反应:为其主要不良反应，主要为避光不慎所致，亦可与HpD的多聚体在体内长期存留缓释有关，所以接受PDT的患者需避光3周或1个月;在进行PDT时，还应注意对病变区周围组织进行保护。患者除对光过敏外，对热、电视射线亦敏感，可出现皮肤红肿伴有痒感，重者可起水疱，一般不用治疗，严格避光后短期即可消退，反应重者可口服抗过敏药。另外，使用光敏素Ⅱ号，其生物活性是HpD 2倍，用量仅为其1/2，排泄时间亦缩短1/2，光敏反应较轻。

(4)皮肤色素沉着:接受PDT的患者有可能出现全身皮肤发黑现象，数月后可自行消退。

(5)其他:据报道有SGPT升高的现象，但临床上非常少见，可能与HpD经肝代谢，而患者本身肝功不好有关，经保肝治疗可逐渐恢复正常。