肿瘤发生的分子基础

第二节　肿瘤发生的分子基础

随着分子遗传学研究的深入，现已阐明一些影响细胞增殖或癌变关键控制点的基因变化，并认为有两类基因直接参与肿瘤的发生。这两类基因是癌基因（oncogenes）和抑癌基因。抑癌基因即肿瘤抑制基因（tumor suppressor genes），又称抗癌基因。癌基因的表达产物对细胞的增殖起正调节作用，当它们发生结构改变或表达过度，促生长的作用过强，都会引起细胞的过度增生；而另一类肿瘤抑制基因的产物则对细胞的增殖起抑制作用，当它们的结构和功能改变时，失去了对细胞增殖的负调节作用，也会发出使细胞增生的信息。两种基因中的任何一种或两种共同改变时，都有可能导致肿瘤的发生。

一、癌基因

癌基因最初的定义是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，现将能使细胞癌变的基因统称为癌基因。目前已发现50多种癌基因，其中多数已被定位在人类不同对染色体的相应位置上。癌基因编码的蛋白质可分为四大类型：生长因子类、核内转录因子类、信号转导蛋白类、蛋白激酶类。这些蛋白质与细胞生长调控的许多因子有关，在一定程度上参与细胞生长、增殖和分化途径各环节的调控。

我们把逆转录病毒基因组中引发肿瘤的序列称为病毒癌基因（表9-1），宿主序列中与病毒癌基因序列具有同源性的基因称为细胞癌基因或原癌基因。逆转录病毒所携带的癌基因可能来自这类病毒以特殊的增殖方式从宿主细胞中捕获的，由于碱基序列的突变导致的编码蛋白产物超活化或失去控制，最终导致肿瘤的形成。

表9-1　逆转录病毒癌基因及其引起的肿瘤类型

对多种致癌的病毒癌基因的研究使我们从正常细胞中发现了原癌基因。正常情况下细胞癌基因不表达或微量表达，在胚胎发育和组织再生的情况下具有一定的生理功能。但是，若在病毒感染、化学致癌物或辐射作用等致癌因子作用下，癌基因可以通过点突变、染色体断裂与重排、基因扩增和启动子插入等多种方式被激活，导致基因表达，或过度表达，或在不该表达的时期表达，使细胞发生癌变。

二、肿瘤抑制基因

肿瘤抑制基因也称抑癌基因，是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。一般来说，在细胞增殖调控中，大多数癌基因具有正调控作用，肿瘤抑制基因则具有负调控作用，两类基因相互制约，维持细胞的正常生理功能。

癌基因的激活与过量表达与肿瘤的形成有关，肿瘤抑制基因的丢失或失活也可能导致肿瘤的发生。自1986—1987年首次分离鉴定第一个肿瘤抑制基因——人视网膜母细胞瘤Rb1基因以来，目前已知的肿瘤抑制基因达10多个（表9-2）。

表9-2　一些常见的肿瘤抑制基因