肝炎病毒引起的皮肤病

第四节　肝炎病毒引起的皮肤病

肝炎病毒(hepatitisvirus)有五种类型，分别是甲型肝炎病毒(hepatitis A virus，HAV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、丁型肝炎病毒(hepatitis D virus，HDV)、戊型肝炎病毒(hepatitis E virus，HEV)，分别能够引起甲型、乙型、丙型、丁型、戊型病毒性肝炎。肝炎病毒感染人体后，主要累及肝脏，引起病毒性肝炎，为一种严重威胁人类健康的全身性传染病。其流行范围广，传播途径复杂。我国病毒性肝炎的平均发病率约为100/10万，即每年新发生的急性病毒性肝炎约120万例，其中50%为甲型，25%为乙型，5%为丙型，10%为戊型，另外10%为其他型。

在公认的五型肝炎病毒中甲型肝炎病毒和戊型肝炎病毒主要引起急性肝炎或隐性感染，经粪-口传播，有明显季节性，可引起暴发流行，为自限性疾病，临床上一般对症治疗即可。乙、丙、丁型肝炎病毒可引起急性肝炎、慢性肝炎或隐性感染，主要经母婴垂直传播和血液传播，无明显季节性，多为散发，常常迁延不愈，部分患者可发展为肝硬化和肝细胞癌，临床上需要抗病毒治疗。

在部分病毒性肝炎患者中，可出现皮肤损害，其发病机制主要是由于免疫因素，临床上可表现为各种特异性或非特异性的皮肤改变。值得一提的是在少数病毒性肝炎患者中可出现胆汁淤积，胆汁淤积常常可引起皮肤瘙痒。目前尚未找到引起瘙痒的确切物质，可能与胆酸的升高或胆汁中的致痒因子潴留刺激神经末梢有关。也有研究认为可能与类阿片系统紧张有关，内源性亲脂胆酸可能导致不明原因的致痒因子释放，刺激中枢神经系统的类阿片受体。在药物中毒性肝炎、自身免疫性肝炎以及阻塞性黄疸的患者中常常也有类似的症状，因此，皮肤瘙痒主要与胆汁淤积有关，与肝炎病毒感染并无直接的关系。

一、乙型病毒性肝炎相关性皮肤病

急、慢性乙型肝炎和无症状乙肝病毒携带者均可出现肝外表现，其中皮肤损害是其常见的肝外表现之一，确切发病机制尚未完全阐明，多数是由于HBV的抗原-抗体免疫复合物沉积所致，常见的皮肤表现有一下几种。

(一)血清病样表现

20%～30%的HBV感染者可出现血清病样表现，临床表现包括荨麻疹、血管神经性水肿、发热、皮疹、关节痛、蛋白尿和血尿，这些症状通常出现在黄疸前6周；荨麻疹的发生可能与低补体血症有关；皮肤损害的病理检查显示为白细胞碎裂性血管炎改变，直接免疫荧光发现血管周围有IgG，IgM、C3和HBsAg沉积。这些症状的出现是由于免疫复合物反应所致。

(二)混合型冷凝球蛋白血症

患者可有紫癜性皮损、关节痛及肾损害，而且虚弱乏力往往是突出症状，小腿红绀病和雷诺现象也很常见。Parsons等研究发现，混合型冷凝球蛋白症患者的冷沉淀物中约有74%可查出乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。因此，HBV的感染可能也是混合型冷凝球蛋白血症发病的重要原因。

(三)小儿丘疹性肢端皮炎

于1955年首次报道，表现为急性无黄疸型肝炎伴有皮疹，本病常发生于2～6岁儿童。皮疹多局限于面部和四肢，为2～3mm圆形或扁平非瘙痒性、不融合丘疹，经2～4周可自行消退。浅表淋巴结可肿大。1980年Burrel等发现本病与HBVayw亚型感染有关，可能是乙肝病毒抗原抗体复合物疾病，或为通过皮肤致病的乙肝病毒原发感染。

(四)荨麻疹

急慢性荨麻疹特别是复发性荨麻疹常与乙肝病毒的感染有关。直接免疫荧光检查可见皮损部位血管壁有C3、纤维蛋白原、IgM、HBsAg和HBsAb沉积。临床表现与普通荨麻疹一样，但严重者可出现高热、腹痛等全身症状。荨麻疹发作时，常伴有低补体血症，CH50、C3和C4降低，这主要是由于经典和旁路补体途径均被激活所致。

(五)扁平苔藓

据统计，HBV感染者扁平苔藓的发病率至少是普通人群的2倍。一项回顾性研究表明，11.3%的扁平苔藓患者伴有慢性活动性肝炎。Divano等研究发现，87例扁平苔藓患者中有44%的血清HBV抗体阳性和(或)丙型肝炎病毒(HCV)阳性。扁平苔藓和慢性乙型肝炎在免疫学和组织学上有相似性，两种疾病均有细胞液化变性、淋巴细胞带状浸润和胶样小体的形成。Katz等对15例口腔黏膜扁平苔藓进行研究，但仅发现6.6%的患者HBV阳性。

(六)白细胞碎裂性血管炎(leukocytoclastic vasculitis，LCV)

HBV病毒感染患者常会出现可触及的紫癜性皮肤损害。ParSon等对80例白细胞碎裂性血管炎患者进行研究，发现HBsAg阳性者4例，组织病理检查显示其中2例为结节性动脉炎，另2例为典型的过敏性紫癜改变。HBV感染的时间与血管炎的发生时间差异很大，血管炎的活动性与肝炎的活动性也不完全一致。

(七)结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa，PAN)

是慢性HBV感染患者中罕见而严重的系统性合并症。PAN多见于北美和亚洲患者，而罕见于亚洲患者。PAN最终侵犯多器官系统，有些为致死性，尽管患者的肝脏表现仅为中等损害。据报道，PAN中，30%～70%的患者有HBV感染。临床上，首先出现高血压、嗜酸性粒细胞增多、腹痛、发热、皮疹、多关节炎、多关节痛，然后累及到肾脏、胃肠道、外周和中枢神经系统而成为多系统弥漫坏死和血管周围浸润。影像学上，表现为器官的微小动脉瘤、狭窄和闭塞，多见于肾脏、肝脏和肠系膜血管。30%～50%的患者死于血管炎，肾脏、胃肠道表现是影响预后的重要因素，HBsAg阳性的PAN患者预后与非HBV感染的PAN相同。联合应用泼尼松和干扰素治疗有效。

(八)坏疽性脓皮病

现认为，坏疽性脓皮病是一种免疫性血管疾病，慢性感染是其发病原因之一。慢性活动性乙型肝炎患者常合并本病，提示HBV感染与坏疽性脓皮病的发生有关。

(九)躯干、上肢复发性丘疹性发疹

1984年Martinez等曾报道12例HBV携带者，病程8个月至8年，皮肤表现为躯干上肢散在的紫红色丘疹，通常直径为2～3mm，持续5～7d，但反复发作，无自觉症状。病理示血管周围仅有轻、中度单核细胞浸润。认为皮肤损害并不是由于免疫复合物沉积所致，而可能是异常的细胞介导宿主反应。

(十)皮肌炎样综合征

Pittsley等报道1例HBsAg阳性者，出现皮肌炎样临床表现。皮损为双上眼睑水肿性紫红斑和双颊水肿红斑，四肢近端肌无力，伴有CPK升高和四肢近端肌肉病变。

(十一)结节性红斑

国外曾报道1例6岁男童因患慢性乙型活动性肝炎和肝硬化，其双下肢皮肤有结节性红斑损害。综上所述，HBV感染与某些皮肤病发生有关，其机制多数为乙型肝炎病毒感染后可能引起免疫学改变而导致皮肤的病变。如果HBVDNA检查阳性并伴有肝损害者，可尝试用仪.干扰素或核苷(酸)类似物治疗。

二、丙型病毒性肝炎相关性皮肤病

有研究发现，38%的丙型病毒性肝炎患者在发病过程中至少有一种肝外表现，近几年来发现许多皮肤病的发生可能与HCV感染有关，目前认为可能与HCV相关的皮肤病如下。

(一)混合型冷球蛋白血症(mixed cryoglobulinemia，MC)

冷球蛋白血症(cryoglobulinaemia)是在低温4℃时，血清中出现可逆性沉淀的蛋白和蛋白复合物而引起的一种自身免疫性疾病。可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中Ⅱ型和Ⅲ型又称为混合型冷球蛋白血症。

目前认为，混合型冷球蛋白血症的主要发病机制为免疫复合物沉积。混合型冷球蛋白血症是HCV感染最常见的皮肤表现之一，慢性HCV感染、冷凝球蛋白血症和白细胞碎裂性血管炎可以称为“三联症”。患者血清中有免疫复合物在冷温下沉积，包括类风湿因子、补体、HCV抗体和其他免疫球蛋白。伴有HCV感染的混合型冷凝球蛋白血症的皮肤表现最常见为触及性紫癜，局限在下肢，大多呈红色丘疹，患者血清冷球蛋白的水平比无HCV感染者更高。其他皮肤表现还可见白细胞碎裂性血管炎、网状青斑、肢端发绀症、出血性水疱、荨麻疹性斑块和溃疡等。

Buezo等对11例有混合型冷球蛋白血症的患者的血清和冷沉淀物，检查抗-HCV和HCV-RNA，证实8例有HCV感染；4例接受重组α-干扰素治疗，其中2例血清转氨酶恢复正常、冷凝球蛋白消失。因此认为混合型冷凝球蛋白血症发病可能与HCV感染有关，若谷丙转氨酶增高可使用干扰素治疗。党双锁等对45例原发性混合型冷球蛋白血症患者的血清，采用ELISA法检测HCV抗体，PCR法检测HCV-RNA，结果显示：HCV抗体的阳性率为75.56%，HCV-RNA的阳性率为77.78%，亦提示HCV感染与原发性混合型冷球蛋白血症可能有关。

LeoneN等研究了114例HCV感染患者(96名女性，平均63.5岁)，通过免疫固定法确定冷球蛋白的出现、浓度和类型，PCR法检测HCV基因型，结果显示Ⅱ型冷球蛋白血症有39例，Ⅲ型冷球蛋白血症有58例。确定了HCV-RNA基因型的62例中：47(76%)为基因型1b感染，8(13%)为基因型2a，其他为少见基因型。

FerriC等观察了231例MC患者，其中有92%例有HCV感染的证据(抗HCV92%，HCVRNA90%)，而有HBV感染的仅为1.8%。

此外，冷球蛋白血症与慢性丙型肝炎发生肝硬化有一定关联。Kayali等对19项临床研究(2323例丙型肝炎慢性患者中1022例冷球蛋白检测异常)的结果进行了分析。结果显示，伴发冷球蛋白血症的慢性病毒性肝炎患者发生肝硬化的比例(40%)要远高于对照组(17%)。经分析，肝硬化与冷球蛋白血症之间存在高度相关性，提示冷球蛋白血症可能是HCV感染者发生肝硬化的危险因素之一。

干扰素目前仍是治疗HCV相关MC的主要药物。应用α-干扰素(INF-α)治疗后可使50%患者临床症状和生化指标得到改善；但如果中途停止治疗或治疗后HCV感染复发，几乎所有患者的血中会再次出现冷球蛋白。α-干扰素治疗后MC的祛除与HCVRNA的清除有关，HCV相关MC的干扰素治疗无效者，其血清的HCVRNA也多不能清除，而在治疗有效的患者中，抗HCV治疗也多可获得应答。利巴韦林联合干扰素可提高对MC的疗效。血液透析和冷却虑过法可以祛除血循环中的冷球蛋白，但应用仅限于MC临床症状加剧、出现进行性肾衰竭、严重的脉管炎或神经系统损害等症状时。国外已有多篇应用治疗B细胞淋巴瘤的重组嵌合抗CD20单克隆抗体(anti-20chimeric monocleonal antibody)利妥昔(rituximab)治疗MC的报道。结果显示，利妥昔治疗安全、有效，患者的耐受性好，可应用于干扰素治疗无应答或不良反应明显的病例。

(二)迟发性皮肤卟啉症(porphyria cutanea tarda PCT)

好发于30～40岁成人，儿童及老人少见。患者表现为手、颜面、颈、上胸口及小腿等皮肤暴露部位的局限性红斑，有瘙痒、灼热感，夏季加重。慢性病变时可有水疱、大疱、糜烂、结痂及浅表性瘢痕。PCT发生常常有诱因，包括饮酒、应用雌激素、铁负荷过重等。

在迟发性皮肤型卟啉症患者中，抗-HCV的阳性率为10%～80%。Koester等采用RIBA法和ELISA法检测迟发性皮肤卟啉症患者中抗-HCV，结果发现有77%～100%阳性。其发病机制尚不清楚，可能与肝脏受损，卟啉合成酶活性降低，肝脏卟啉代谢障碍有关。也有人认为，肝细胞感染HCV后，可能造成肝细胞中谷胱甘肽含量下降而导致PCT发病，也可能由于感染HCV后使细胞内铁离子分布异常而产生“自由铁”，从而导致尿卟啉原氧化。但近期研究显示，PCT的出现可能与HCV感染者中遗传性血红蛋白沉着症候选基因HFE(C282Y/H63D)发生突变有关，尤其是H63D突变常见于HCV感染的PCT患者。

国外一些病例报道干扰素治疗后PCT患者的症状可得到改善，但也有研究发现抗HCV治疗(干扰素联合利巴韦林)可促使PCT的发生。

(三)扁平苔藓(lichen planus，LP)

扁平苔藓也是HCV感染肝外损害的重要表现之一，其发病机制尚不清楚，可能与HCV引起表皮抗原性改变有关。Imhof等采用ELISA方法对84例扁平苔藓患者进行HCV抗体检测，结果发现有13例阳性，阳性率为16%；采用反向杂交分析发现，多数基因型为HCV1b型，其次为HCV2b型，而对照组的阳性率仅为1.1%。

(四)荨麻疹

Kanazawa等对79例荨麻疹患者进行HCV检测发现，HCV抗体阳性者有19例(24%)，HCVRN A阳性者有17例(22%)，HCV的基因型主要为Ⅱ/1b(71%)和Ⅲ/2a(24%)。此外，与HCV阴性者相比，17例HCVRNA阳性患者的年龄较大，皮疹的持续时间较长，且消失后易遗留色素沉着，转氨酶的水平也较高，因此认为HCV感染是荨麻疹的重要原因之一。Dupin对1例HCV感染者的荨麻疹活检示白细胞碎裂性血管炎，提示部分荨麻疹患者可能是荨麻疹性血管炎，临床需加以鉴别。但目前尚无证据证明HCV感染在慢性荨麻疹发生中的作用。

(五)皮肤瘙痒症(pruritus)

该症可能与肝细胞破坏后的非胆汁性致瘙痒物质有关。全身瘙痒是其主要症状，常常比较严重，皮肤可见抓痕、点状出血、瘢痕等继发性皮损，抗组胺药物治疗无效。临床须排除外来刺激引起的单纯性瘙痒，内源性疾病如糖尿病、霍奇金病、习惯性便秘、阻塞性黄疸、甲状腺功能异常等，以及其他皮肤病所致的瘙痒。泼尼松和甲氨蝶呤治疗有效。

Fisher等报道4例丙肝患者临床主要表现为皮肤结痂、点状剥脱以及干燥等，并已排除其他可能引起瘙痒的原因。

(六)痒疹(prurigo)

Kanazawa等对978例皮肤科门诊患者(包括28例痒疹患者，其中25例为单纯性痒疹，3例为结节性痒疹)采用ELISA法检测有无HCV感染，结果28例痒疹患者中有11例(39%)有HCV感染；另外950例非痒疹的皮肤病患者中，HCV阳性者有49例(5%)。故认为HCV的感染可能是痒疹的重要发病原因，其发病机制与HCV感染患者血液中的循环免疫复合物有关。因此，当痒疹患者出现谷丙酶异常时，应想到HCV感染的可能。

(七)皮肤血管炎

与HCV感染相关的皮肤血管炎的主要病理改变为白细胞碎裂性血管炎和坏死性血管炎。临床表现有可触及性紫癜、雷诺现象、网状青斑、紫癜和双下肢痛性结节等，其中可触及性紫癜是最常见皮疹。皮肤坏死性血管炎还经常与Ⅱ型混合型冷凝球蛋白血症同时出现。Paoletti等观察96例HCV感染患者中，有12名(12.5%)出现皮肤损害，其中5例为白细胞碎裂性血管炎合并混合型冷球蛋白血症，1例为瘙痒症，2例为口腔扁平苔藓，2例为斑秃，1例为荨麻疹，1例为银屑病。

(八)其他

可能与HCV感染有关的皮肤病还有结节性多动脉炎、结节性红斑、多形性红斑、银屑病、贝赫切特综合征、白癜风、单侧痣样毛细血管扩张症、复发性多软骨炎、坏疽性脓皮病、脂膜炎、坏死松懈性肢端红斑、获得性大疱性表皮松解症、口眼干燥和关节炎综合征、成人Still病等，但临床上均比较少见。

三、甲型病毒性肝炎相关性皮肤病

与HAV感染可能相关的皮肤病较少见，主要有以下几种。

(一)脂膜炎

曾报道1例HAV感染后出现纵隔性脂膜炎的患者，皮损表现为胸腹部疼痛性红斑、皮下结节。病理示有纤维变性和大量混合细胞浸润，而无血管坏死和巨细胞。

(二)猩红热样发疹

Prestia等曾报道1例HAV感染后，在躯干上肢出现猩红热样发疹，1周后皮疹消退，有少许脱屑。

(三)荨麻疹

急性荨麻疹偶可与HAV伴发，有报道130例HAV患者中有2例发生急性荨麻疹，但两者之间的关系尚不能确定。

四、丁型病毒性肝炎相关性皮肤病

由于丁型肝炎病毒(HDV)是一缺损性RNA病毒，其复制依赖于乙型肝炎病毒(HBV)，因此HDV感染者通常HBV亦阳性，与HDV感染相关的皮肤损害可参考HBV感染。

(成爱华)