卵巢肿瘤标记物检测

血清肿瘤标记物是指特征性存在于肿瘤细胞或由肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤反应而产生的抗原和其他生物活性物质，是恶性肿瘤诊断、疗效观察、预后判断的常用指标。因一种肿瘤可以释放几种肿瘤标记物，而一种肿瘤标记物可出现于多种肿瘤，故目前很少有一种特异性的肿瘤标记物。在临床工作中，常常多种标记物联合检测，以提高诊断的敏感性。

卵巢癌早期诊断率低，因此积极探索早期卵巢癌的筛查方法对提高卵巢癌的治愈率、降低病死率具有重要意义。卵巢癌肿瘤标志物可先于影像学和临床症状前数月升高，有助卵巢恶性肿瘤的发现、诊断及随访。

一、糖类抗原125

糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是胚胎发育过程中体腔上皮表达的一种大分子糖蛋白，腹膜、胸膜、心包膜、输卵管、子宫内膜、宫颈内膜、卵巢等组织均可产生CA125抗原，它在细胞内合成并储存于细胞内。正常情况下，由于细胞间的连接和基膜阻挡作用，CA125不能进入血液，因此正常人的血清中CA125浓度很低。目前采用放射免疫测定法（RIA）和酶联免疫法（ELISA）测定。健康人血清CA125值＜35U/ml。也应注意，1%～2%正常妇女CA125数值可以高于35U/ml，＞50岁妇女血清CA125为5～10 U/ml。

CA125在多种情况下可以升高：①生理情况：如妊娠期、月经期。有报道月经期时血清CA125可达125～300U/ml；②妇科良性疾病：如子宫内膜异位症、子宫腺肌病、盆腔炎性疾病、卵巢良性肿瘤；③妇科恶性肿瘤：如卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌等；④其他：肝硬化/腹水、慢性活动性肝炎、急性胰腺炎、良性肺疾病、消化道恶性肿瘤等。因此，特异性不是很强。

目前CA125被认为是上皮性癌的最敏感的标志物。1981年由Bast等用卵巢浆液性囊腺癌细胞株OVCA433作为抗原所产生的单克隆抗体（单抗）OC125，相对分子量＞200 000。血清CA125是卵巢癌的首选标志物，在卵巢上皮癌的诊断、治疗效果监测、估计复发、评估预后等方面发挥着重要作用。

1.CA125的敏感性及特异性 北京协和医院曾对正常妇女、良性妇科疾病和卵巢上皮性癌进行CA125检测，结果表明，如果以35U/ml作为正常值标准，其敏感性和特异性分别为93.5%和75.2%，如果以65 U/ml作为正常值标准，其敏感性和特异性分别为89.1%和94.4%。也有研究发现，早期卵巢癌仅50%CA125升高，如以65 U/ml作为临界值，则敏感性下降，故目前以35U/ml作为临界值。

CA125的敏感性与肿瘤大小、分期和组织学类型密切相关。＜1cm的卵巢癌患者CA125阳性率21%，＞2cm的卵巢癌患者阳性率可达70%～100%。FIGOⅠ期患者CA125阳性率50%左右，Ⅳ期患者增至85%～90%。但CA125水平与肿瘤细胞分化程度不相关。有研究发现，CA125与组织学类型有关：在浆液性癌阳性率为86.89%，黏液性癌阳性率为45%，宫内膜样癌为80%，透明细胞癌为70.59%。CA125除在上皮性肿瘤中表达外，在生殖细胞肿瘤中也有表达。Kikkawa等报道，在卵巢成熟性畸胎瘤中有22.6%的阳性率，陈晨等报道有15.4%的阳性率，在生殖细胞恶性肿瘤中有50%的阳性。

将CA125＞95 U/ml用以区分良、恶性盆腔包块，具有95%的阳性预测价值。Skate等研究表明，CA125在正常范围，有不断升高趋势的妇女，患卵巢癌风险增加。但卵巢上皮性癌血清CA125值很高，而妇科良性疾病及其他系统疾病的血清CA125值则很低。

2.CA125在卵巢癌患者病情监测中的价值 对术前CA125升高者，术后CA125水平的监测常被作为预后的独立因素。有效的手术及化疗后，血浆CA125水平明显下降。如持续高水平，则预示术中肿瘤残存。CA125下降至正常后，又有升高，提示肿瘤复发。Ajithkumar等报道，在临床或影像学检查发现复发前平均3个月（0.5～7个月）血清CA125就有升高。个别病例可提前18～24个月。

第1个疗程化疗后，CA125水平可提示疾病预后，如能降至原来水平的1/10，表明病情转归良好；3个疗程化疗后，CA125水平持续升高者预较差。CA125预测肿瘤复发、转移的精确度为75%。

3.腹水中CA125的监测 腹膜、胸膜均可产生CA125抗原，因此，正常人腹水中可测出CA125，其正常界线值为200～316U/ml，是血清中的8倍左右。在卵巢上皮癌患者CA125值均有增高现象，并且与血清CA125升高是平行的。有的作者发现，以腹水CA125值预测临床完全缓解患者的体内残存癌比血清CA125更为敏感。在检测腹水CA125时，强调应该用原腹水检测，而不要用腹腔冲洗液。

二、糖类抗原19-9

糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）是一种黏蛋白型的糖蛋白类肿瘤标记物，存在于正常胎儿胃、肠、胰腺的上皮，在成人的胰、胃中浓度较低。目前测定方法有单抗或双抗RIA法，血清正常参考值＜37U/ml，95%健康者＜20U/ml。

近年来多项研究发现，CA19-9除对消化系统恶性肿瘤诊断时是一个较好的肿瘤标志物外，在卵巢黏液性癌、卵巢成熟性畸胎瘤及卵巢未成熟性畸胎瘤时水平也升高，诊断价值也越来越受到重视。

1.CA19-9在上皮性卵巢肿瘤中的意义在对卵巢恶性肿瘤中的多项研究结果显示，CA19-9在卵巢黏液性癌、交界性黏液性肿瘤、浆液性癌、交界性浆液性肿瘤中的阳性率分别为76.9%～83.3%，50%，20.0%～28.3%，14.3%。徐晶等报道，在卵巢黏液性肿瘤中，良、恶性组之间有差异。因此，CA19-9是诊断黏液性肿瘤的一个较好的标记物。

大多数研究认为，在卵巢黏液性癌术前CA19-9水平与病情严重程度相关，在Ⅲ及Ⅳ期患者明显高于Ⅰ及Ⅱ期患者，与预后密切相关。患者如果治疗有效，血清CA19-9水平下降；相反，无效、复发或转移者CA19-9又缓慢上升。因此，治疗结束后CA19-9水平升高，在很大程度上提示复发，但CA19-9正常，既不表明无肿瘤存在也不表明肿瘤无进展，即用CA19-9水平升高预测复发的敏感性（约50%）远低于其特异性（约93.55%）。因此，认为CA19-9对黏液性癌有较好的监测价值。

2.CA19-9在卵巢畸胎瘤中的意义 成熟畸胎瘤组织中的支气管腺体和黏膜分泌CA19-9，通过支气管组织分泌入血和通过间质渗入周围的毛细血管内。已有研究证实，成熟性囊性畸胎瘤中，CA19-9升高，这可能是卵巢成熟性畸胎瘤的唯一重要标记物，阳性率为39.6%～86%，平均值为47.10 U/ml。有研究认为，其可以鉴别单、双侧，但也有不同的意见。在CA19-9阳性组中，肿瘤体积较阴性组中明显增大，肿瘤直径＜5cm者，阳性率较低，随肿瘤直径的增加，阳性率逐渐增高。若肿瘤直径在15～20cm，CA19-9指标往往超过200U/ml。对于CA19-9数值＞500U/ml，应引起高度重视，注意含有未成熟成分。

三、糖链抗原50

糖链抗原CA50（carbohydrate antigen-50）是1983年由Lindholm等发现的肿瘤标志物。是一种非特异性的广谱肿瘤标志物。其本质一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存在，当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而成为CA50标志物。其组织分布主要在糖脂及高分子糖蛋白中，遍布于结肠、胃、肺、胰腺、胆囊、子宫和肝癌等组织中，也少量发现于正常胰腺、胎粪中，是一种较普遍存在的肿瘤相关抗原。通常用固相放射免疫分析（IRMA）法和ELISA法测定，正常值为0～20μg/L。

糖链抗原CA50对肿瘤的识别谱较糖链抗原CA19-9更为广泛，但与CA19-9又具有有一定的交叉抗原性，许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如66.6%的肺癌、88.2%的肝癌、68.9%的胃癌、88.5%的卵巢或子宫颈癌、94.4%胰或胆管癌，其他如直肠癌、膀胱癌等皆有70%以上是升高的，其中胰腺癌病人增高最明显。CA50含量与癌症的发展阶段有紧密的联系，也被认为是肿瘤由良性变为恶性的标记物。

最近研究发现，CA50在卵巢癌、乳腺癌的发生、发展中具有重要作用，而在宫颈癌、子宫内膜癌中尚未见报道。大量的研究报道，在乳腺癌的病人中，CA50可表现阳性，与CA153联合检测可提高特异性。刘长安等研究发现，CA50对诊断卵巢恶性肿瘤的灵敏度为56.9%，特异性为95.5%，有效率为76.0%，与已有的研究结果一致。且其研究发现多种肿瘤标志物联合检测可提高诊断敏感性，对鉴别卵巢良、恶性有较大价值。CA19-9＋CA50检测在诊断卵巢恶性肿瘤中较常应用，且联合检测优于检测任何一种单一肿瘤标志物。因此，合理进行多种肿瘤标志物的联合检测对恶性卵巢肿瘤筛查、早期诊断、病理分期及临床病情检测疗效观察有重要意义。

四、糖链抗原15-3

糖链抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）是1984年由Hilkens等通过杂交瘤技术从人类乳腺脂肪球膜上糖蛋白MAM-6制成的小鼠单克隆抗体（115-DB），同年Kufu等自肝转移乳腺癌细胞膜制成单克隆抗体（DF-3），故命名为CA15-3。其分子质量为400 000，是一种乳腺癌的相关抗原，属于肿瘤相关抗原，它可由乳腺、肺、卵巢和胰腺等器官的恶性和正常上皮细胞表达。通常应用RIA和ELISA方法测定，健康者血清中CA15-3＜30U/ml。

既往的研究报道中，30%～50%的乳腺癌患者CA15-3明显增高，是目前公认的对乳腺癌诊断中较为特异的肿瘤标志物，但是在以后的研究中发现，卵巢癌患者的血清CA15-3也可升高。

CA15-3在卵巢浆液性癌阳性率为13.6%，黏液性癌为17.4%，卵巢良性疾病阳性率为9.1%。单独使用的检出卵巢恶性肿瘤的特异性不足20%，与单独检测CA125 80%以上特异性有显著差异，故单独检测CA15-3对于卵巢癌的诊断意义不大，不是卵巢上皮性癌的良好指标。临床上尝试将多种肿瘤标志物联合使用，探讨对卵巢癌诊断的价值。将CA125，CEA和CA15-3三者联合检测其阳性预测值及阴性预测值也均达到95%左右；CA125，CA19-9和CA15-3三者联合检测则可使卵巢癌阳性率及准确率显著提高，分别达到96.7%及93.4%。

五、癌胚抗原

癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）是一种重要的广谱肿瘤标记物，由Gold和Freedman等1965年最先在胎儿及人结肠癌组织中分离发现，由胎儿胃肠道上皮组织、胰腺和肝的细胞所合成，通常妊娠前6个月胎儿体内CEA含量高，出生后正常人血清中含量甚微。目前采用放射免疫测定法（RIA）和酶联免疫法（ELISA）测定。正常值＜5ng/ml。

大量的研究证明，CEA除是消化道系统肿瘤的标记物以外，在卵巢肿瘤中也可以升高。

多数研究表明，CEA对上皮卵巢肿瘤甚为敏感，特别是黏液性癌中浓度升高最为明显，但各家报道阳性率不等，60%～80%为阳性，其敏感性达到90%。在其他类型恶性肿瘤中CEA也升高，如浆液性癌阳性率47%～76%，内膜样癌阳性率30%～67%，可以作为卵巢上皮性肿瘤的标志物之一。对非上皮性肿瘤的研究中发现，CEA在成熟性畸胎瘤中的阳性率为0～9.1%，虽然略高，但不足以作为卵巢成熟性畸胎瘤的标志物。在妇科其他疾病，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤患者血清中CEA也可以有升高，但阳性率低，且数值也不高。在部分妊娠期妇女，CEA也可以升高，但在正常值的上限。

由于卵巢的特殊解剖位置，所以不易被早期发现病变，而发生病变时常出现腹腔转移，在腹腔转移中又以肠道转移最易发生。据国内外报道，卵巢癌的结肠、直肠转移发生率分别为68.2%。一旦发生结肠、直肠的转移后，血清中的CEA水平就会有较大的改变。说明检测血清CEA水平不仅对卵巢癌有一定诊断价值，而且可对卵巢癌是否已经出现转移进行评估。

六、甲胎蛋白

甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）是单一多聚体肽键糖蛋白，是由胚胎的卵黄囊产生。新生儿出生不久即逐渐消失。通常应用RIA和ELISA方法测定。健康人血清AFP＜20ng/ml。

当卵巢生殖细胞发生恶性病变时有关基因重新被激活，使原来已丧失合成AFP能力的细胞又重新开始合成，以致血中AFP含量明显升高。在卵巢内胚窦瘤时，内胚窦瘤的基本组织学特点相似于胚胎发育中的卵黄囊的分化，故其是来源于生殖细胞的具有胚胎发育外卵黄囊分化特点的肿瘤。该肿瘤产生大量的AFP，所以AFP对内胚窦瘤有极高的特异性和敏感性。在生殖细胞其他组织类型的肿瘤中，只要含有卵黄囊成分，在血清中均能测到AFP，但数值远低于内胚窦瘤。因此AFP可以作为主要区别卵巢上皮性肿瘤与恶性生殖性肿瘤的标志物。AFP对卵巢未成熟畸胎瘤、混合性无性细胞瘤中混有卵黄囊成分者，均有诊断意义。但是调查发现，术前血清AFP水平的高低同术后预后无相关性。

AFP亦可作为患者治疗后随访的一个重要指标，若AFP值持续不降低，往往预示病变持续存在；若AFP值降至正常值后复又升高，往往提示肿瘤复发。

七、人绒促性素

人绒促性素（human chorionic gonadotropin，HCG）是在妊娠期由胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白激素，含28～30个氨基酸，相对分子质量45 000，半衰期12～20h，由α和β两个亚单位组成。α亚单位也是其他激素如卵泡刺激素（follice stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和促甲状腺素（throid stimulating hormone）的组成部分，β亚单位仅存在于妊娠，C-端的28～30个氨基酸有明显的抗原性。目前测定HCG的试剂盒已超过100种，但由于对HCG的抗原性了解尚不充分、抗原决定簇位点不明、且测定的方法不同，使得不同测定方法有不同的结果，不同的试剂盒正常参考值范围不同。

除了正常妊娠、妊娠滋养细胞疾病可产生HCG外，临床原发绒癌和胚胎癌也可分泌HCG，血HCG可达106 U/L。在少数情况下，无性细胞瘤、多胚瘤、混合性生殖细胞肿瘤HCG也可升高，因此，HCG在生殖细胞恶性肿瘤中具有特异的诊断价值。血清HCG的动态变化与肿瘤病情的好转和恶化是一致的，可精确反映肿瘤细胞的数量，作为观察病情变化和治疗效果的指标，临床完全缓解的患者其血清HCG值轻度升高也预示肿瘤的残存和复发。

临床上发现部分上皮性卵巢癌患者血中有HCG升高。但是，HCG是否促进卵巢癌的生长和增殖，现有的研究结果很不一致。Wimalasena等报道HCG可以促进卵巢癌细胞生长。HCG对卵巢癌潜在的促生长作用主要通过与卵巢癌细胞膜上特异性受体结合，激活G-蛋白后通过某些生长因子如类胰岛素生长因子、转化生长因子、表皮生长因子、肝细胞生长因子等的介导实现的。也可以通过分泌甾体激素：雌激素/孕激素来间接刺激癌细胞的生长。但Fossi等的研究结果是HCG对3个卵巢癌细胞系均无刺激体外生长的作用。相反，还发现高浓度的HCG（100g/ml）对细胞生长有抑制作用。原因可能是高浓度的HCG对细胞产生毒性作用。国外有学者也发现，HCG高浓度或低浓度但长时间的作用会产生细胞毒性，引起细胞死亡。某些学者认为，HCG对卵巢癌细胞有无作用依赖于癌细胞是否表达HCG受体。

八、β2-微球蛋白

人体多种有核细胞均能不同程度产生β2-微球蛋白（β2-Microglobulin，β2-MG）。在生理情况下，β2-MG以低浓度水平存在于血液、尿液、脑脊液、唾液及初乳中。正常参考值范围与试剂盒及检测方法有关，各化验室根据所用试剂盒测出各自的正常值范围。如放射免疫法检测正常血清β2-MG值为（1.615±0.335）mg/L，实测是0.8～2.7mg/L。

1968年由瑞典的Berggard从肾小管蛋白尿中分离发现了β2-MG，以后的研究发现，在消化道肿瘤、生殖道肿瘤、结缔组织病、淋巴瘤等疾病中含量增高，可以作为诊断肿瘤的一项指标。

β2-MG一般以游离的形式存在于体液中，以结合的方式存在于细胞表面。当发生肿瘤的时候，β2-MG往往可以游离出有核细胞，而不能黏附在细胞的表面，导致血液和尿液中的β2-MG表达增加。

实验研究结果显示，卵巢癌患者血液中和尿液中β2-MG明显高于卵巢良性肿瘤组及正常卵巢组，差异显著，有统计学意义，而卵巢良性肿瘤组和正常卵巢组间无显著性差异，没有统计学意义。并且与临床分期、肿瘤分级有关。但敏感性及特异性均不高，需要与其他肿瘤标志物联合检测。

β2-MG与卵巢癌预后可能相关，患者β2-MG水平增高可能是卵巢癌细胞迅速增殖，细胞分泌和合成β2-MG增多；而卵巢癌肿瘤细胞通过促进纤维蛋白因子合成增加，使细胞表面蛋白类物质β2-MG分泌增多。

九、唾液酸

唾液酸（sialic acid，SA）是9碳糖神经氨酸衍生物的总称，又称N-乙酰神经氨酸，是真核细胞膜上糖蛋白、糖脂的重要组成部分。健康人体内SA含量甚微，正常参考值范围与试剂盒和检测方法有关，各实验室应建立自己的正常值范围。

正常代谢时，血清SA含量稳定；当细胞发生恶变时，细胞膜的构成发生改变，产生大量脂质结合唾液酸复合物，同时细胞表面负电荷增加，细胞间接触抑制剂黏附力降低，脂质结合唾液酸复合物易从癌细胞表面脱落，并通过转换、分泌、脱落释放入血液循环，从而使血清SA升高。另外，它可阻止受体与相应配体识别，阻断免疫防御系统识别功能，利于肿瘤生长和扩散。

SA作为一种广谱的肿瘤标志物，与恶性肿瘤的存在有关，而与组织病理学类型无明显关系，阳性结果提示体内可能有恶性肿瘤的存在，但不能明确肿瘤的位置及分型，应进一步明确诊断。

已有多个作者报道了以血清SA的检测用于卵巢癌的监测，其结果是近似的。1988年Schwartz等报道卵巢癌血清中SA含量明显上升，对卵巢癌诊断的敏感性达71%，对术后病情监测准确性达90%，且与恶性肿瘤的大小及临床分期相关，癌灶越大，病期越晚血清SA阳性率及升高越大。SA与肿瘤的恶性程度密切相关。有作者将SA与CA125值进行比较，其结果两者的敏感性分别为83.0%及92.5%，对于手术后随诊及化疗的患者，阳性预测值分别为89.4%及100%，阴性预测值为65.1%及76.7%。

治疗后获得缓解的病人，其血清SA含量均较治疗前有所降低，而在治疗过程中病情恶化或死亡者血清SA含量有上升趋势。所以对已确诊的卵巢癌患者，在治疗过程中，动态观察其血清SA含量水平的变化可以用来监测肿瘤的治疗效果，并对疾病的分期，转移状况，有无复发及预后估计均有一定的临床意义。

SA并非女性常见恶性肿瘤的特异性指标，在发热、急性炎症、风湿、结核等情况下也可升高，但这些疾病在相关治疗后，血清SA含量可降至正常水平。其他系统恶性肿瘤SA也可升高，故其特异性不强，需与其他肿瘤标记物联合检测。

十、肿瘤特异性因子

肿瘤特异性因子（tumor specific growth factor，TSGF），又称为肿瘤相关物质群（tumor supplied group of factors，TSGF），是一种与恶性肿瘤血管增殖有关的新型肿瘤标记物，该因子随恶性肿瘤的形成和增长逐渐释放到外周血中，在恶性肿瘤的早期即可测出。仅对恶性肿瘤血管增生期有重要作用，而对非肿瘤细胞及正常血管无明显关系，对恶性肿瘤的早期诊断和疗效观察具有十分重要的价值。

健康人体内TSGF正常参考值范围（47±17）U/ml，＜64U/ml为阴性，64～70U/ml为可疑，＞71U/ml为阳性。但有作者提出，TSGF受年龄影响，不宜采用统一标准，＜45岁的正常值可以定为42.51～66.43 U/ml；45—60岁定为45.20～69.04U/ml；＞60岁为46.65～70.29U/ml。

TSGF的显著特点是对恶性肿瘤的筛查具有早期性和广谱性，与其他肿瘤标记物无相关性。适用于肿瘤的早期筛查、辅助诊断及疗效观察。

TSGF在多种恶性肿瘤中均可检测到，在感染、自身免疫病、糖尿病、急性心肌梗死、多发性脑梗死、脂肪坏死、药物性肝损害等情况也可检测到，故无特异性。TSGF对早、中期卵巢癌的敏感性较高，达到91.7%，阳性率为94.1%。其数值与临床分期有关，随分期增加，TSGF增高，淋巴结转移组高于淋巴结无转移组。在与其他肿瘤抗原的对比研究中，发现CA125，AFP，CEA，CA19-9等其他肿瘤抗原的浓度与病情是基本一致的，除了AFP能早期检测外，其他肿瘤标志物在早期原位癌没有突破基底膜时，不能进入黏膜下层的血管，使血液中标志物含量太低而无法被检测，而肿瘤早期TSGF即已明显升高，其对肿瘤监测的早期性是其他肿瘤标志物所无法比拟的。

十一、铁蛋白

铁在体内以血清铁蛋白的形式存在，大部分存在于肝、脾、胰、骨髓及血细胞中。为骨髓合成血红蛋白提供铁，并按机体需要向血清中释放。

血清铁蛋白水平是反映铁缺失及铁负荷过重的有效指标。目前国内外大多采用放射免疫学检测，参考值各家报道不一，但一般以成年人SF＜15μg/L作为缺铁指标，SF＞300μg/L为增多的标志。

在患有实性恶性肿瘤时，SF明显增高。在卵巢癌的研究中发现，早期卵巢癌SF值无明显升高，在晚期卵巢癌SF值明显升高，因此对卵巢癌早期诊断意义不大。治疗后如SF值再次升高，提示复发。

SF值升高，也见于肺结核、甲状腺功能亢进、心脏病等疾病，但与临床各疾病之间的关系有待于进一步研究。

十二、乳酸脱氢酶

血清乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）是组织内糖酵解中的一种重要酵解酶。LDH广泛存在于人体组织中，以心、肾、骨骼肌含量最高，肝、脾、胰和肺组织次之。健康人LDH为100～230U/L（连续监测法）或150～450U/L（比色法）。

在恶性肿瘤中，糖发酵分解较正常组织高，血清LDH值也高。有关卵巢恶性肿瘤患者血清LDH值的升高，已有多篇文献报道。早在1973年时，Awais通过临床观察，认为术前测定血LDH可鉴定良、恶性卵巢肿瘤。2003年郭林等进一步研究认为，卵巢癌患者术前血清LDH明显高于子宫恶性肿瘤和卵巢良性肿瘤。并与临床分期有关。因此认为血清LDH的检测有助于鉴别卵巢良、恶性肿瘤，对早期诊断意义不大。血清LDH值的动态变化与病情的好转或恶化是一致的，提示血清LDH检测在卵巢癌的随访中具有一定的价值。

卵巢癌各病理类型之间血清LDH无明显差异。曾有文献报道，用LDH对卵巢无性细胞瘤病情的监测，在肿瘤手术前后LDH值上下波动幅度很大，能够敏感地反映病情变化，但有关文献不多，还需进一步研究。

Schneider等检测了卵巢癌患者腹腔冲洗液的LDH，发现其水平明显高于卵巢良性肿瘤、宫颈癌及宫体癌患者，并且诊断准确率很高（90%）。国内关于这类报道较少，若待大量样本实验证实后，术前能通过后穹窿穿刺取得标本检测LDH对卵巢肿瘤的早期诊断可能有较大帮助。

有报道检测LDH同工酶较单一检测值更具诊断价值，各种恶性肿瘤的酶谱不尽相同，卵巢癌以LDH 1及LDH 2下降和LDH 4及LDH 5升高为特点。

十三、人附睾上皮分泌蛋白4

人附睾上皮分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）最早由Kirchhoff等在人附睾上皮细胞内发现。国内胡晓舟等首次对北京地区224例健康女性体内HE4的水平进行了参考值范围的研究，结果是≤40岁女性体内HE4为＜59.6 pmol/L，＞40岁女性为＜62.4pmol/L，但该参考值和来源于欧美人群的试剂盒150pmol/L差距很大。董丽等的研究提出以86pmol/L为界值点有利于恶性肿瘤的筛查，以150 pmol/L为界值点有利于提高诊断卵巢癌的准确率。因此仍然建议各地在以血清HE4参考区间作为标准筛选肿瘤时，应注意使用各自不同的标准。

采用免疫组化和基因芯片方法研究证实，HE4存在于附睾的远端上皮细胞、输卵管上皮、子宫内膜腺体、宫颈腺体、近端气管上皮、肾近远曲小管、垂体前叶、乳腺导管、结肠上皮、甲状腺、前列腺及胰腺中，而在卵巢组织、胃肠组织、肝、脾、淋巴结、肌肉组织、造血系统和神经系统不表达。

经免疫组化法检测HE4在正常卵巢组织和癌旁组织不表达，在卵巢上皮性癌中高表达。在卵巢子宫内膜样癌、卵巢浆液性癌和卵巢透明细胞癌中的表达率分别为100%，93%和50%，在卵巢黏液性癌、卵巢性索间质肿瘤、生殖细胞肿瘤中不表达。

刘亚南等检测HE4在卵巢子宫内膜异位症、卵巢良性肿瘤及健康妇女体内的水平，均在正常范围，而在卵巢癌患者中，HE4水平明显高于正常值，与其他3组比较差异有统计学意义。Havrilesky等的研究显示，在早期卵巢癌的灵敏度62.4%～82.7%，对晚期卵巢癌患者的灵敏度为74.6%～92.5%。HE4可能对鉴别卵巢良、恶性疾病以及不同类别卵巢癌有不同的预测价值。

多个大样本的临床表明，HE4单项检测在卵巢良性肿瘤、卵巢子宫内膜异位症中均无升高，仅在卵巢癌中有升高，而CA125在卵巢良性肿瘤、卵巢子宫内膜异位症和卵巢癌中均有升高。就单一标记物而言，HE4诊断卵巢癌的敏感度最高，为72.9%，其特异度为95.0%；同时还发现，如果再联合检测其他标记物，敏感度几乎没有改变。对于鉴别良性肿瘤和Ⅰ期卵巢癌，HE4为最佳单用标记物，进一步为HE4早期预测卵巢癌提供了依据。HE4＋CA125联合检测的敏感性最高，可以提高诊断能力。

（李　莉）