CsA和FK506作为主要免疫抑制药应用于肾移植以来，使移植器官的成活率大幅度提高。但由于它们对肝和肾有一定的毒性反应，临床上应用时就出现这样的矛盾，如果用药量不够则会影响疗效，发生排斥反应；但用药量大了又容易引起肝、肾及中枢神经系统损害和感染。还有就是口服后个体吸收差异较大，且CsA的治疗窗较窄，临床上毒性反应和排斥反应又难以区别，药量需要不断调整。因此，为提高CsA和FK506用药的安全性和有效性，必须在其治疗过程中常规检测血药浓度。通过进行血中药物浓度的检测，按照移植后时间调整服用量和血浓度，做到药物剂量个体化，以防止发生排斥反应和避免肝肾毒性是十分重要的。因此，如何安全、合理、有效地使用CsA和FK506，已成为临床医生和患者十分关注的问题。
影响CsA和FK506药物浓度的主要因素有服药量、服药时间、体重、个体吸收度、肝脏解毒与排泄功能的强弱、药物间的相互作用、食物的变化等。因此在进行药物浓度监测及进行药物调整时要做到剂量个体化，以防止排斥反应和肝肾毒性的发生。
1．CsA血药浓度的监测
（1）CsA的谷值浓度（C0）和峰值浓度（C2）：CsA是目前肾移植中广泛应用的一种免疫抑制药，它是一种不溶于水、只溶于脂类的药物，服药后由胆汁酸将其从载体中分离出来，在回肠吸收。其吸收过程较长，吸收速度及吸收的量不完全，且其吸收量受很多因素影响，如胃排空速度、胃肠蠕动情况，许多药物、食物及胆汁量等均可影响CsA的吸收率。所以，临床上通常运用治疗过程中某一时间点的血药浓度作为监测指标，一定范围内的浓度大致可反映当时CsA吸收和剂量的关系，以及病情和CsA中毒的情况，从而可据此对CsA的给药情况进行调整。对于正常服用CsA的受者，其发挥作用的最大抑制效果出现在最初的4个小时内，因此服用CsA后的前4个小时是决定成败的重要时段，对该时段药物吸收进行有效检测是临床准确用药所必需的。目前临床上主要通过CsA谷值和峰值浓度来检测。
①CsA谷值浓度（C0）：是指下次服药前即刻所测的药物浓度，就是服用CsA后12h血中的药物浓度，也是我们经常早晨空腹在服药前抽血检查的那个药物浓度。因其稳定时间长于峰浓度的持续时间，且与药物毒副作用的关系密切。但目前研究发现，C0并不能很好的反应机体的真实免疫状况，其预测排斥指标不如C2敏感。
②CsA峰值浓度（C2）：是指服药后2h的CsA浓度，基本上是给药后所达到的最高血药浓度。在抽血时时间误差最好不超过15min。峰值浓度远远高于谷值浓度，为谷值浓度的5～6倍。峰值浓度是反映CsA的吸收情况及其最大免疫效果的敏感指标，可精确地测量患者的个体化吸收情况，可以预测CsA的不良反应，可对患者钙调素抑制的程度进行更为精确的估算，也是预测急性排斥和慢性排斥的敏感指标。利用C2预测急性排斥反应比C0敏感。通过C2监测可进一步提高CsA的疗效，有助于鉴别处于药物过量状态的患者，这对于改善肾功能和减少高血压等心血管病变及其严重程度、减少肾毒性和神经毒性等具有积极意义，可使剂量调节更合理，进而有助于防止慢性移植物失功。C2监测的优越性相继在越来越多的研究中心被证实并被广泛应用。
（2） CsA药物浓度的目标值：联合使用糖皮质激素＋CsA＋MMF三联方案常用的目标浓度如下。
CsA谷值浓度（C0）参考值。
①术后1个月内：200～350 ng/ml。
②术后2～3个月：150～300 ng/ml。
③术后4～12个月：100～250 ng/ml。
④术后1年以上：大于50 ng/ml。
CsA峰值浓度（C2）参考值。
①术后1个月内：1 000～1 500 ng/ml。
②术后2～3个月：800～1 200 ng/ml。
③术后4～12个月：600～1 000 ng/ml。
④术后1年以上：大于400 ng/ml。
在移植后早期应足量应用CsA，使其迅速达到目标浓度。移植后近期每周监测浓度2～3次。移植3个月后如血药浓度稳定，可逐渐过渡到每月监测1次。
移植后近期内，倾向于在CsA服药前浓度监测的基础上同时进行C2的监测，以后则选择性地进行C2监测。由于CsA个体吸收差异较大，有部分患者会出现低吸收或延迟吸收，或者是CsA剂量偏低均可出现C2值偏低。有时为区分低吸收者或延迟吸收者，移植后第1周还可增加监测时间点，如4h、6h等时间点药物浓度。
移植后的1～2周，随着移植后受者肠道运动功能、饮食和其他因素的改善，多数受者的CsA吸收稳步增加，在术后1个月左右吸收达到稳定。
（3） 调整CsA浓度：上述CsA目标浓度的调整应考虑以下情况。
①根据辅助免疫抑制药物的调整：如三联方案时C2浓度可低于二联方案；与硫唑嘌呤合用时，CsA剂量应稍高于与MMF合用；与西罗莫司合用时，可降低C2的目标浓度。
②如果存在配型差、抗体滴度高或再移植等情况时，发生排斥反应风险增加，C2目标浓度需要适当增加。
③儿童使用CsA时的剂量调整：儿童的给药剂量按体表面积计算比按体重给药更有利，如按体重给药，单位体重剂量要略高于成年人。
④老年人使用CsA时的剂量调整：由于老年人的肝脏代谢功能下降和免疫状态下降，老年人的CsA剂量应比正常成年人略低。
⑤如果发生移植肾功能延迟恢复，延迟使用或使用低剂量CsA治疗是有效的。
不同医院检测结果会有差别，不宜横向作比较。
建议移植后（至少移植后3个月内）同时测定CsA谷值、峰值浓度，有20%～30%的肾移植受者，在移植后特别是近期，CsA C2已达到目标浓度，而CsA C0并未达到“目标浓度”，若此时仅测定CsA谷值，会使临床医师作不必要CsA加量，从而可能放大CsA的不良反应或导致免疫抑制过度。在维持治疗期移植受者，监测C2水平可以识别CsA过量，有助于减少CsA肾毒性而提高异体移植物的长期存活率。因此建议经常监测C2水平，维持期受者应该考虑至少每年监测1次C2。总之，CsA谷值、峰值只要其中一个指标满足要求即可，这就是同时查C0、C2的好处。
临床上医生一般根据患者的年龄、性别、移植时间、全身状况、肝肾功能、配型匹配情况、药物毒副反应、合并用药情况、血液浓度、胃肠道功能及吸收情况等多种因素综合考虑再调整药物剂量，患者不要根据上述药物浓度自行调整药物剂量，否则后果自负。
2．FK506血药浓度的监测 FK506是迄今国际公认的强效免疫抑制药，但因其治疗指数低，使用剂量过大，可引起肝肾功能损害及神经系统障碍，还可强烈抑制自身免疫系统，使患者感染的危险性增加；使用剂量过小，则容易出现排斥反应，甚至使移植物失活而导致移植失败。由于个体生物利用度差异较大，且FK506的吸收受多种因素的影响，因此需要检测血药浓度并依此进行药物调整。一般监测FK506的谷浓度，建议在服药前半小时内取外周静脉血测血药谷浓度。在抗排斥反应早期，理想的谷值浓度为8～15ng/ ml，在控制排斥后的稳定阶段或作为主要的免疫抑制剂，FK506的谷值浓度应维持在4～10ng/ml。
（1）FK506目标浓度：目前国内肾移植术后采用FK506＋吗替麦考酚酯＋激素的三联免疫移植方案的FK506目标浓度如下。
①术后1个月内血液浓度为：10～15ng/ml。
②术后2～3个月内血液浓度为：8～15ng/ml。
③术后4～6个月内血液浓度为：7～12ng/ml。
④术后7～12个月内血液浓度为：5～10ng/ml。
⑤超过1年血药浓度为：4～6ng/ml。
血药浓度监测频率需根据临床的需要而定。移植后的前1～2周，每周监测1～2次，以后逐渐减少，第3～4周每周1次，第5～12周每2周1次。如肝功能改变、出现副作用、使用能改变FK506药动学的药物等时，必需增加监测频率。如遇剂量调整、从其他免疫抑制药转换为FK506、合并应用可能影响FK506血药浓度的药物时也应进行血药浓度的测定。
（2）调整FK506浓度调整：FK506目标浓度应考虑以下情况。
①如果存在配型差、受者多次输血、妊娠、抗体滴度高或再移植等肾移植免疫高危患者时，发生排斥反应风险增加，采用FK506为基础的免疫方案可以取得良好的疗效和安全性，同时要求其目标浓度需要适当增加。
②儿童使用FK506时的剂量调整：由于儿童代谢清除率高，一般而言，接受肾移植的儿童患者FK506起始用量是成年患者的1.5～2倍。但目标血药浓度与成年人相当。
③老年人使用FK506时的剂量调整：FK506的起始给药剂量和目标血药浓度无须特别调整，但由于该群体的特殊情况，建议药物剂量保持正常低值，目标血药浓度可控制在普通人群的下限水平。
④如果发生移植肾功能延迟恢复，在首先考虑预防急性排斥反应的基础上，延迟使用或使用低剂量FK506。FK506的剂量可采用常规剂量的1/2～2/3，目标谷浓度控制在治疗窗的下限，以利于肾功能的恢复并减少不良反应，待肾功能改善后再增加FK506的剂量，使目标谷浓度维持在6～10ng/ml。血液透析不能清除FK506，因此透析患者无需调整药物剂量。
⑤育龄期妇女肾移植后妊娠时，可继续接受FK506治疗，有证据表明FK506并不增加畸胎的风险。在妊娠期间，由于妇女血容量的增加等原因，需要适当增加FK506的剂量。因FK506能分泌到乳汁中，建议妇女不要哺乳。
⑥对于慢性移植肾肾病患者，应在充分免疫移植和药物慢性肾毒性之间寻求一个最佳的平衡点，以延缓慢性移植肾肾病进展而获得长期的预后。
⑦FK506肝毒性较CsA小，其原因可能为FK506具有更强的免疫抑制作用，而治疗窗远低于引起肝损害的阈值。因此，对于乙型肝炎病毒感染的肾移植患者，FK506可以作为基础免疫抑制药，但维持剂量仍应当减少。
⑧FK506主要在肝代谢，对于肝损害的患者，其剂量应该降低。FK506的药动学不受肾功能的影响，因此存在肾损害患者无须调整剂量。
⑨由于FK506对胰岛素分泌的影响是剂量依赖性的，并且是可逆的，因此对于高危糖尿病患者应密切监测FK506血药浓度，并及时调整剂量，保持较低的维持治疗浓度，可有效改善或逆转糖代谢紊乱。
⑩与CsA或西罗莫司相比，FK506治疗对血脂的影响小。因此，对于高脂血症患者，推荐FK506为基础的免疫移植方案。
移植后高血压与免疫抑制药物关系密切，患病率高达70%～90%。FK506治疗对移植后高血压的影响优于CsA。如果确实由于CsA引起的高血压，可以考虑FK506作为首选的免疫抑制药。
3．需要CsA与FK506转换的情况
（1）对于下列肾移植患者，可考虑将CsA转换为FK506。
①移植后CsA治疗过程中出现急性排斥反应。
②CsA治疗过程中慢性移植物功能丧失的高危患者、肾功能进行性下降、发生慢性移植物功能丧失或发展为慢性移植物肾病的患者。
③不能耐受CsA各种不良反应，或肾功能稳定但有转换意愿的患者。
④发生严重肝毒性时。
（2）对于FK506不能耐受的肾移植患者可考虑转换为CsA治疗。
（3）转换给药时间：在末次给药后12h给予首个剂量的FK506或CsA。
免责声明：以上内容源自网络，版权归原作者所有，如有侵犯您的原创版权请告知，我们将尽快删除相关内容。
