经鼻脑靶向给药的通路

1.药物经鼻黏膜吸收进入脑内的主要通路

①三叉神经通路:三叉神经的眼神经分支与上颌神经分支延伸到鼻腔嗅区与呼吸区的上皮细胞中，另一端则在脑桥部位进入CNS，终止于脑干部的三叉神经脊束核，其中有一部分穿过筛板终止于嗅球区(图6-1)。②嗅神经通路:药物与树突末梢的纤毛接触，由内吞作用进入嗅神经细胞内部，经轴浆转运直接穿过筛板至嗅球，进一步达到CNS。嗅神经细胞3～4周更新一次，在它成熟的过程中，外界物质更易进入。③神经隙间通路:进入固有层的药物可以扩散至被成纤维细胞包围的嗅神经周围间隙、三叉神经周围间隙，或穿入嗅丝之间的缝隙中，与各神经并行穿过筛板;也可以顺着嗅神经附近的血管周围间隙流入脑部。这些缝隙促成鼻腔到脑脊液的直接通路。④循环通路:固有层分布着丰富的血管和淋巴管，其中血流丰富，药物分子可以被吸收进入毛细血管而参与体循环，穿过BBB到达CNS。

图6-1　药物经鼻黏膜吸收进入脑内主要通路

根据嗅通路中的转运方式，可以分为两种机制:①神经轴浆转运机制，即药物经内吞、胞饮或被动扩散进入神经轴突，经轴浆流动通过神经元细胞转运入脑。由于神经轴浆转运的速度较慢(2.5 mm/h)，故药物经该途径转运入脑的速度较慢。②非神经轴浆转运机制，即药物经嗅上皮细胞(嗅细胞、支持细胞、腺体)以跨细胞或细胞旁路途径吸收进入固有层，经嗅神经束周围间隙转运入脑，该途径的转运速度较快(图6-2)。

图6-2　药物经鼻给药后与大脑之间的转运路线

2.影响经鼻脑靶向给药的生理因素

①黏膜纤毛清除机制:鼻腔黏膜表面的柱状纤毛，以5～6 mm/min摆动，将黏液和黏附在鼻黏膜表面的物质排到鼻咽处，在保证鼻腔清洁的同时也导致药物与鼻黏膜的接触时间很短，一般药液从鼻腔清除的时间大约是20～30min。为了减弱这种清除机制的作，常通过选择合适的剂型、使用生物黏附性材料或用特定的配基修饰药物载体(纳米粒、脂质体、微乳等)，来延长药物黏附作用时间，增加药物的吸收。②转运蛋白的表达:鼻黏膜中转运蛋白(如多药耐药蛋白、P-gp)对某些药物的外排机制也会使药物难以被鼻黏膜吸收，因此可以通过抑制这类蛋白的合成与表达来降低药物的清除率。③酶的作用:鼻腔分泌物中存在大量的酶系统，包括细胞色素酶亚系、环氧化物酶、聚合酶、肽酶和蛋白酶，这些酶使药物在鼻腔内降解，产生“伪首过效应”。酶抑制剂可以抑制酶的表达或活性，从而提高药物的摄入量。④血管的吸收:鼻腔中丰富的毛细血管可以吸收药物进入血液循环，达到较高的血药浓度，但也因此降低了药物直接入脑的几率，增加了出现副作用的可能性。在给药部位使用血管收缩剂可以在一定程度上防止药物过多地扩散到血液中，增加药物的脑靶向性。

3.影响经鼻脑靶向的制剂因素

①药物的溶解度:药物若要透过鼻黏膜被吸收，首先要溶解在鼻腔分泌液中，鼻腔分泌液中90%的成分是水，还有少量黏液素、蛋白质、无机盐、脂类等。所以在水中溶解度较大的药物在分泌液中的溶解性好。②药物的油水分配系数:药物能否顺利快速地透过黏膜层与其油水分离系数相关，一般脂溶性药物与鼻黏膜的相容性好，容易穿过细胞间隙。③pH值:鼻用制剂和鼻腔表面的pH值都会影响到药物的溶解、吸收渗透，因为不同的pH值下药物有不同的解离度，而药物在非解离状态下吸收最好。正常人的鼻腔分泌液pH值为5.5～6.5，制剂过高或过低的pH值都会对鼻腔产生刺激，因此鼻腔制剂的pH值应维持在4.5～6.5，且最好有缓冲能力。④渗透压:渗透压的改变也会引起鼻腔上皮细胞的收缩或舒张，从而增加药物的透过量。但这可能会导致鼻腔上皮细胞生理结构的变化，造成不可逆的损伤，最终使药物吸收减少。因此，鼻腔制剂以等渗溶液给药为佳。⑤其他:吸收促进剂，生物黏附性材料的应用，给药剂量，给药方式等。