抗抑郁药物引发转相流行病学调查应该注意的问题

抗抑郁药物引发转相（switching）几乎是精神科特有的临床现象，过去我们将在服用抗抑郁药物期间出现的轻躁狂或躁狂发作称为转相，有时也用转躁（shift to mania）来表示。在处理上就是将抗抑郁药物尽可能在最短的时间内停下来，同时增用碳酸锂或某些抗癫药物，这种现象基本上就会得到有效改善。

然而，这种现象的出现会使疾病的发展方向或速度发生很大的变化，至少它会使双相心境障碍提早出现，因为对这样的病例进行随访发现，他们几乎100%都是真正的双相心境障碍，即使目前国内外的双相心境障碍诊断标准中都排除抗抑郁药物引起的躁狂。因此，对这种现象的关注也越来越多，甚至有学者就直接称之为双相Ⅲ型。一些临床流行病学调查也对这种现象更加关注，这些调查不仅发现了抗抑郁药物引发转相率、危险因素、不同抑郁症之间的差异，而且也发现不同的调查结论不同，因此人们就开始关注这些调查中的某些关键概念与定义的问题，因为这些概念与定义对这些临床流行病学调查至关重要。

（一）概念

什么是抗抑郁药物引发的转相是临床流行病学调查之前必须明确的问题。也就是说，在抗抑郁药物治疗过程中，出现什么样的现象称为转相？当然出现躁狂发作或轻躁狂肯定是转相，也就是我们过去所说的转躁，但是出现转相绝不仅仅是躁狂或轻躁狂。

也许正是因为躁狂或轻躁狂的出现，可能就会由此引发快速循环，躁狂或轻躁狂的出现是快速循环最早的重要标志之一。但是，我们在临床上往往忽视了诊断标准所界定的每年有4个循环就可以诊断的快速循环，而我们所见到的往往却是循环更为快捷的超快速循环或极快速循环。因为每年4次循环的标准不仅是在采集病史中被忽略，而且有些病例在不到1年的时间里不够4个循环，如6个月有了3个循环等。这是一个与我们医生诊断和治疗关系密切的问题。

与我们医生诊断和治疗密切的问题还不仅如此。有些抑郁症的表现不典型，中间掺杂着不少躁狂症状，我们有时称之为混合发作，临床上特别容易见于青少年或女性患者。实际上这种表现也可以由抗抑郁药物所引起，如有报道发现，某些抗抑郁药物在治疗抑郁症的过程中，病人会表现出心境恶劣、容易激惹、失眠、精神运动性激越甚至是异常步态，这与中枢去甲肾上腺素能过度亢盛有关，这些表现可以称为心境恶劣性躁狂，但是按照诊断标准，它更符合“混合发作”。

同样，这种混合发作如果长期存在，就成为所谓的“抗抑郁药物诱发的慢性激惹状态”（antidepressant-induced chronic irritable dysphoria，ACID）。这是Akiskal于20世纪80年代末提出的一个概念，其主要表现为易激惹和睡眠紊乱，具体包括①持久的病理性心境恶劣；②严重的激越；③难治性焦虑；④难以控制的冲动；⑤难治性失眠；⑥强迫性自杀观念或冲动；⑦表演行为。最近已经有学者描述或报道了类似的现象，以期引起临床的关注，他们发现双相Ⅰ型和双相Ⅱ型患者在抗抑郁药物长期治疗数年之后出现的慢性激惹性抑郁状态，就是表现为病理性心境恶劣、中段失眠以及易激惹三联征，有时就成为ACID，ACID患者常有明显的社会以及职业功能失调，如离婚、分居或残疾，停用抗抑郁药物常常会使ACID的所有症状改善，停药6～8个月社会以及职业功能会得以恢复。

（二）时间

抗抑郁药物服用多长时间后出现以上现象或停药后多长时间出现以上现象是流行病学调查关注的主要问题之一。前者的争议几乎不大，因为服用药物期间出现的转相应该与药物关系密切，即使是很短，甚至是1天，因为①这些病人具备某些双相特质，抗抑郁药物在其中发挥了“推波助澜”的作用；②某些患者很容易转为快速循环，有些病人就是头天用药，第2天兴奋，并由此转为快速循环的。但是，对于第二种现象，则存在着比较大的争议，也就是说，躁狂发作之前，多长时间内服用过抗抑郁药物对现在的躁狂发作有影响。美国的一项研究认为，躁狂发作前2个月内服用过任何种类的抗抑郁药物，这种躁狂就称为药物性躁狂，意思说目前的躁狂与2个月内服用的抗抑郁药物有关。

但是，我们在临床调查中认为，大多数的抗抑郁药物可能在2个月的时间已经被几乎完全代谢和排泄，所以我们以1个月作为标准，即躁狂发作前1个月内服用过任何种类的抗抑郁药物，这种躁狂就称为药物性躁狂，意思说目前的躁狂与1个月内服用的抗抑郁药物有关。

（三）因素

这里所说的因素是指对抗抑郁药物引起转躁的危险因素。关于这方面的因素至少有以下几个方面，其一来源于病人的因素；其二来源于治疗相关的因素，显然这告诉我们一个最真切而又简单的道理，内因是基础，外因是条件，外因通过内因起作用。

从病人而言，至少与这些因素有关，家族史、发病年龄、性别、个性、人格障碍有否、抑郁症的临床特征、对心境稳定药反应的模式、是否有其他相关疾病、是否有物质依赖或滥用。

从治疗角度而言，抗抑郁药物的选择很重要，三环类抗抑郁药物（TCAs）比其他抗抑郁药物更容易导致转躁，并由此也可以认为，双重作用机制的药物可能比选择性5-羟色胺回收抑制药（SSRIs）易引起躁狂发作。同时，抗抑郁药物的联合使用以及不联合心境稳定药同样也是与治疗过程相关的危险因素。

有些情况还很难按照以上方法分为来源于病人的还是来源于治疗的，这就是病人过去的治疗史。如果过去有过抗抑郁药物引起的躁狂发作，显然这是一个危险因素，是一个不能忽视的重要因素。

女病人还需要特别注意疾病发作与月经之间的关系。有些女病人特别容易出现与月经有关的情绪的改变，不仅对治疗有较大影响，而且在月经前或过程中也特别容易转相。

上面提到的家族史是一个特别需要提及的问题。在临床流行病学的调查过程中，应该尽可能的搞清楚，家族中的先证者具体是哪一种精神疾病，因为仅仅一个“家族史阳性”太宽泛，应该分清楚是双相障碍、躁狂发作、抑郁症还是其他精神障碍，同时还不能漏掉的是，家族中有无自杀身亡的情况。

一旦发生转相的现象，除上面所说的因素外，还应该记录所使用药物的名称、剂量、时间，特别是从使用药物到出现转相的时间，这个时间很重要，很多研究表明，药物转相与自然转相之间时间差别很大。

（四）偏倚

Berkson偏倚：即入院率偏倚（admission rate bias），这是一种因入院率不同而产生的偏倚，由于我们所选择的病人常常限定在某个医院，但是抑郁症病人是否入院治疗和到何种等级的医院并不是完全随机的，受到患者本人、家属的选择和医院有关因素的制约，如患者的经济、病情、交通、福利（医保）和医院技术、设备、规模、信誉等。所以来自同一个医院的样本并不是一个无偏倚的样本。因此可以从不同等级、不同地区的多个医院中选择接受抗抑郁治疗的抑郁症病人。

Neyman偏倚：这是Neyman于1955年在利用现患病例进行病例对照研究时提出的关于现患－新病例偏倚（prevalence-incidence bias）。研究对象选自现患抑郁症病例，实际上是过去经过治疗或干预的病例，并不包括病程短、不典型或处于发病潜伏期的病例，特别是某些慢性抑郁症病人，可能因为过去有过类似的发作而使用了心境稳定药，也有可能因为长期使用抗抑郁药物而处于ACID状态，所以只以现患抑郁症为研究对象，限制了样本对总体的代表性，解释研究结果应该留有余地。为了减少这样的偏倚，力求在临床筛查时的新发抑郁症病例中，随机抽取一组研究对象单独处理，或者可以在不同医院或地区选取病历作为研究对象，可以认为是防止现患－新病例偏倚的一种可行的措施。

检出证候偏倚（detection signal rate）：临床患者往往是出现了不适的证候去就医的，同一证候可由不同的疾病所致，不同疾病也会有相同证候的重叠。对于抑郁症病人来说，可以以“躯体不适”就医综合门诊，也可能因为“失眠、焦虑”而作为焦虑症治疗，这是因为焦虑与抑郁有更多的重叠，现在有时还可以称为所谓的“共病”。也有一些报道被认为是焦虑症的病人在应用某些抗抑郁药物后出现躁狂发作，实际上伴有焦虑障碍的抑郁症病人更容易出现躁狂发作或转躁，这样一部分患者如果不能纳入调查，就可能会降低抗抑郁药物引发转相的发生率。因此，应该对在普查、筛查或临床检查所发现的抑郁、焦虑患者的转躁病人作为特别的研究对象，基本可以防止这种检出证候偏倚。

（五）分歧

在临床观察中还有一类误差来自观察者自身，既由于观察者自身的知识和水平以及经验、甚至个性所限，造成所得结果与真实有误差。这类误差随观察者的条件而变化复杂，无一定的变化规律，故与偏倚和机遇不同。对于抑郁症转躁这样一个特殊的临床现象来说，其本身就充满了争议。当病人表现为轻躁狂时，病人愿意保留这种状态，甚至有个别医生也在追求这种治疗状态，这实际上已经导致治疗意见的分歧（therapy disagreement）。另一种分歧是抗抑郁药物导致的激惹状态是不是转躁，这是一种诊断分歧（diagnostic disagreement），但是它与我们平时临床的诊断不一致又有所区别，这种导致的轻躁狂或是激惹状态、混合表现如果不能得到很好的处理，甚至继续应用抗抑郁药物治疗，将对病人的预后和社会功能、生活质量造成重要影响，所以这种诊断分歧应该避免。

（六）特例

在双相心境障碍中，时相之间的转化是一种比较特别的现象。但是，我们会常常在病房里遇到因抗抑郁药物引起躁狂发作而住院的病人，当我们在调查抗抑郁药物引起躁狂发作的研究中，这样的病人是否作为阳性病例来看待，这就引起了多方面的争议。一种观点认为，既然是调查住院病人抗抑郁药物导致的转相问题，现在的住院病人发生的躁狂在住院前已经发生，显然不能作为阳性病例。另一种观点认为，既然是调查抗抑郁药物引起的躁狂发作，纵然所出现的躁狂是在住院前发生的，但是它毕竟是一个连续的过程，住院的界限不应该成为一种阻碍来否定这种现象的性质。因此两种截然不同的观点传递了一种信息，它反映出人们对抗抑郁药物引起转相重视的程度。我们认为，在本次的调查中，躁狂病人只要有充分理由认为是由抗抑郁药物引起的，应该作为阳性病例，既“住院病人抗抑郁药物引起转相”的阳性病例，目的是有利于病人的治疗和将来的康复。