基因学说与动脉粥样硬化

一般认为动脉粥样硬化症的发生主要是由生活方式或营养因素引起，但愈来愈多的证据表明，遗传因素在本症的发生、发展中同样具有重要意义。近年来，应用分子生物学技术研究引起动脉粥样硬化症的基因突变，已成为研究的热点和前沿。有充分资料证明，动脉粥样硬化症患者因基因表达异常，从而导致平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞的生长、增殖和分化失调。这就从分子病理学水平阐明动脉粥样硬化症发生原因，并将其作为早期诊断和早期防治的依据，到目前为止，已经发现下列基因与动脉粥样硬化症的发生和发展有关。

一、癌基因

原为一类引起癌瘤的基因。它首先见于以Rous肉瘤病毒为代表的致癌RNA反转录病毒。现证明各种动物细胞中亦普遍存在与病毒癌基因相似的序列，只是在正常情况下，它们不表达或有限度地表达，因此对细胞无害。Bishop与Varmus对癌基因研究作出了突出的贡献，因而获得了1989年度诺贝尔医学和生理学奖。

高脂血症、内皮细胞损伤、血小板聚集等都可诱发动脉粥样硬化症。前已述及，其确切机制还不清楚，但有一点可以肯定，动脉粥样硬化症亦是以细胞增生为主的疾患。这种变化与癌基因密切相关。血管内皮细胞是癌基因中sis基因表达产物，而sis基因表达产物与血小板源性生长因子（PDGF）B链同源。人的动脉、静脉和毛细血管内皮细胞均有sis基因表达。PDGF又称为平滑肌细胞增生因子，它们的作用引起血管内皮细胞受损和平滑肌细胞增生。一些诱发动脉粥样硬化症的因子，如物理的、化学的和生物的，均可促进内皮细胞中的sis基因的转录。在正常情况下，内皮细胞轻度损伤并不能导致sis基因表达而产生动脉粥样硬化症。提示正常情况下，可能有抑制sis基因表达的因子，以对抗PDGF的生成。

二、LDL受体基因

LDL受体基因位于第19号染色体上，是目前研究最深入的内容。家族性高胆固醇血症是由于该基因突变，使受体功能全部或部分丢失，血中LDL浓度升高，逐渐引起动脉粥样硬化症。

三、载脂蛋白B基因

载脂蛋白B（apoB）基因位于染色体2上。有些患者LDL浓度很高，但LDL受体正常，以后发现是LDL本身与受体结合有缺陷。现已证明，此缺陷位于apoB的受体结合区域内，是由于一个点突变使第3500密码子由精氨酸变成谷氨酰胺。

四、载脂蛋白A1－CⅡ－AⅣ基因

载脂蛋白A1－CⅡ－AⅣ基因位于染色体11上。此基因组的限制性片段长度多肽性，与脂蛋白异常及动脉粥样硬化症的发生有关。

五、载脂蛋白（a）基因

载脂蛋白［apo（a）］基因位于染色体6上。apo（a）通过二硫键与apoB100结合形成LP（a）。LP（a）是引起动脉粥样硬化症的危险因子，其浓度由遗传因素严格控制，与冠状动脉粥样硬化性心脏病的关系已在多个研究中心得到证实。目前，国际上对apo（a）的兴趣很浓，因发现apo（a）基因与纤溶酶原（plasmirogen）基因有高度同源性。纤溶酶原有一个tPA的切割位点，因而能产生具有活性的纤溶酶；而apo（a）无此切割点，因而不能成为蛋白酶。LP（a）与冠状动脉粥样硬化关联的机制，可能是由于tPA误认为LP（a）为纤溶酶原，或者LP（a）附着在纤维素性血栓上，阻断了纤溶酶／纤溶酶原对这些血栓的降解作用，从而促进了动脉粥样硬化症的发生和发展。

六、载脂蛋白A1基因

1983年，美国科学家第一个分离、纯化了载脂蛋白A1（apoA1）基因；继后确定了它在染色体上的位置。1986年，日本第一个获得了用基因工程方法生产apoA1的专利权。为了阐明高胆固醇引起冠状动脉粥样硬化症的发病机制，美国科学家将人的apoA1基因转入到小鼠，形成了转基因动物品系，借以研究过量apoA1对脂蛋白代谢的影响。该动物品系为研究动脉粥样硬化症的防治开辟了新途径。

必须强调指出，基因与动脉粥样硬化症关系的研究还刚刚起步，它是心血管基础研究的前沿，也是心血管疾病的研究热点，还存在许多问题，如动脉粥样硬化症到底哪些基因发生了异常改变？这些基因改变的特异性如何？哪些基因改变是动脉粥样硬化症的始动机制？哪些是参与机制？哪些是继发性变化？其临床实际应用前景如何？这些问题都有待于进一步研究解决。