淋巴浆细胞淋巴瘤／巨球蛋白血症

淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症（LPL／WM）的同义词有分化型淋巴浆细胞样淋巴瘤、淋巴浆细胞样免疫细胞瘤、浆细胞淋巴细胞淋巴瘤、小淋巴浆细胞样淋巴瘤及Waldenstrm巨球蛋白血症，是一组小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞恶性病。累及BM、淋巴结和脾，血清单克隆蛋白多为IgM，亦可IgG或A，并有高黏滞综合征或冷球蛋白血症。为此，REAL和WHO统称为淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL），可有或无副蛋白血症，其中单克隆蛋白为IgM者为华氏巨球蛋白血症（WM）。少见，发病多为老年（中数63岁），男性稍多（60%），占结性淋巴瘤中1．5%，以WM较多。2008年WHO将WM作为LPL有BM受累和任何水平单克隆IgM丙球病的亚型。

（一）临床表现及血液学特点

与IgM增高有关，＞30g／L常发生症状。患者常诉疲乏、无力、体重减轻。异常IgM可覆盖血小板表面使血小板功能障碍，并可与凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ结合干扰其功能引起凝血障碍而出血，以牙龈出血和鼻出血等黏膜出血为主，亦可有皮肤紫癜。

有的IgM为冷球蛋白，属冷球蛋白Ⅰ型（单克隆型）或Ⅱ型（为单克隆IgM与多克隆IgG形成免疫复合物的混合型），有冷敏感现象，遇冷后出现肢端发绀、雷诺现象、皮肤紫癜和荨麻疹。IgM可与表皮基膜抗原相互作用沉积于皮肤，在伸肌表面皮肤有多发性肉色瘙痒的丘疹。IgM沉积于肠道可致腹泻。40%可有淋巴结肿大或脾大。IgM可与神经糖脂和鞘磷脂相互作用发生脑白质变性引起白质脑病，也可引起进展缓慢、对称、感觉性、脱鞘性周围神经病，下肢重于上肢，且可作为WM的首发表现。

约20%WM患者可发生高黏滞综合征表现为头晕、头痛、眩晕、痴呆、共济失调、眼球振颤、神志改变甚至昏迷（副蛋白血症昏迷），亦可心力衰竭。眼底检查显示视网膜血管扩展，纡曲呈腊肠状，视网膜出血和视盘水肿。

肾脏病变较多发性骨髓瘤（MM）少，1／3可有尿素氮（BUN）升高。约80%WM患者浓缩尿电泳可检出Ig轻链，但常规法很难检出（尿轻链一般＜2g／24h）。IgM与肾小球抗原反应，沉积于肾小球基膜内皮则可阻塞肾小球毛细血管引起免疫介导肾小球肾炎、肾病综合征。

一般无骨损伤，2%～10%可有，但MRI检查90%WM有骨质破坏。10%可有冷凝集素性溶血性贫血。＜5%可发生淀粉样变性引起心、肾、肝、肺并发症。

血象多有贫血，为正细胞正色素性，红细胞呈缗钱状排列。白细胞可减少，即使升高，也不会如B－CLL那样。血小板数常正常。血中有单克隆B淋巴细胞，免疫表型CD19＋、CD20＋、CD79a＋、CD24＋、CD5－、CD23－、CD38＋、CD138＋、FMC7＋、sIg和cIg强阳性，有的血中无单克隆蛋白，其原因为仍产生但不分泌。由于分化阶段不同，CD45表达有异质性。单克隆B细胞数量与临床病理相关，当疾病进展或治疗无效时增加。

BM显示增生偶可降低。浸润呈结节性和或弥漫间质性，以淋巴细胞和浆细胞样淋巴细胞为主，并有少量浆细胞＜0．05（5%）。此等浆细胞样淋巴细胞分化好，形小，胞质嗜碱较丰富，核似淋巴细胞，可有PAS染色阳性的核内包涵体（Dutcher小体），sIg核cIg强阳性。可有反应性上皮样组织细胞和肥大细胞。

淋巴结浸润细胞与BM相似，为弥漫性浸润，无假滤泡。血清单克隆IgM明显增多，常＞30g／L，临床就诊患者多＞70g／L，血沉＞100mm／h。

50%可有t（9；14）（p13；q32），涉及到14q32上的IgH和9p13上的PAX－5（paired homeobox－5）原癌基因。此基因编码B细胞特异性转录因子活化蛋白（BSAP）参与B细胞增殖与分化，尤其是早期B细胞的发育。少许患者可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤。Schop等发现63%WM有6q－。亦可有t（11，18）。

WHO将重链病中γ重链病作为LPL，临床变异型γ重链病亦称Franklin病，中数发病年龄为60岁，但10%发生于＜20岁。为分泌缺乏轻链结合位的短γ链累及淋巴结、BM、肝、脾和PB的LPL样肿瘤。可无症状，可有无力、疲乏、发热。60%有肝、脾、淋巴结肿大，80%有贫血，1／4可有自身免疫性病，如溶血性贫血和血小板减少、甲状腺炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、血管炎和重症肌无力。有的PB中嗜酸粒细胞增多，单克隆蛋白多为IgG可自微量至90g／L。免疫电泳可检出单克隆重链。BM和淋巴结显示淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞、浆细胞、免疫母细胞和嗜酸粒细胞多态性增生。很少有溶骨性病变，临床病程可从长期稳定至快速进展，但比WM侵袭性强，中数生存约12个月。

Kyrtsonis等比较WM与非IgM型的LPL的异同，见表6－7。

表6－7　WM与LPL的异同

可见WM组多见为贫血、BM浸润、κ轻链、CD5－，而LPL多有淋巴结肿大，结外病变。临床病程两组相同，不良预后指标均为年龄＞65岁。LDH增高，淋巴结肿大和贫血。

Bing－Neel综合征为WM特殊表现，为浆细胞样淋巴细胞脑血管周围弥散性或结节性浸润所致。有高黏滞综合征引起的头痛、眩晕、共济失调、听力障碍、眼球震颤、复视、昏迷等。脑脊液示蛋白升高、IgM增高。MRI影像显示脑多发性血管周围结节。如有活检则显示血管周围有CD5－、CD20＋、CD23－、CD22＋、IgM＋的浆细胞样淋巴细胞浸润。

（二）国际分期系统（ISS）

Ⅰ期：血清β2M＜3．5mg／L，血清白蛋白＞35g／L，中数生存62个月。

Ⅱ期：血清β2M＜3．5mg／L，血清白蛋白＜35g／L或血清β2M 3．5～5．5mg／L，血清白蛋白任何水平，中数生存45个月。

Ⅲ期：血清β2M＞5．5mg／L，血清白蛋白任何水平，中数生存29个月。

（三）诊断与鉴别诊断

WM的诊断一般不难，结合临床与实验室检查综合考虑，尤其是免疫球蛋白单克隆IgM增高和BM中淋巴细胞和浆细胞样淋巴细胞浸润。

1．国内诊断标准

（1）临床表现：①老年患者有不明原因贫血和出血倾向；②有高黏滞综合征表现（视力障碍、肾功能损害、神经系统症状等）或雷诺现象；③肝、脾、淋巴结肿大。

（2）实验室检查：①血清中单克隆IgM＞10g／L；②可有贫血、白细胞及血小板减少；③BM、肝、脾、淋巴结中有浆细胞样淋巴细胞浸润；免疫荧光检查可见该细胞表面及胞质含IgM；④血液黏滞度增高。

发病年龄大，血清中单克隆IgM＞10g／L及BM中浆细胞样淋巴细胞浸润是诊断本病的必要依据。

2．国外诊断标准

（1）临床表现：①老年发病；②贫血及出血倾向；③雷诺现象；④肝、脾、淋巴结肿大。

（2）实验室检查：①血清中单克隆IgM＞10g／L；②正细胞正色素性贫血；③BM中浆细胞样淋巴细胞浸润；④血清相对黏滞度＞4；⑤Sia试验阳性；⑥本－周蛋白尿及冷凝集素试验部分患者阳性；⑦溶骨性病变少见。

发病年龄、血清中单克隆IgM＞10g／L、BM中浆细胞样淋巴细胞浸润、无骨质破坏是诊断本病的主要依据。

Owen等认为任何血浓度的IgM单克隆丙球蛋白增高，骨髓有小淋巴、浆细胞样和浆细胞骨小梁间浸润，免疫表型为sIgM＋、CD19＋、CD20＋、CD5－、CD10－、CD23－，BM活检为弥漫、间质或结节非骨小梁外浸润即可诊断。

无论国内或国外诊断标准中均未提及BM中浆细胞样淋巴细胞的百分比。Schop等认为，如IgM≥15g／L时，BM克隆性浆细胞样淋巴细胞应≥0．20（20%），如IgM＞30g／L则为0．10～0．19（10%～19%）；Hellmann等以为血清单克隆IgM＞15g／L，BM中淋巴／淋巴样浆细胞／浆细胞浸润应＞0．30（30%）。笔者认为老年人血清单克隆IgM增高任何水平，有终末器官损害，BM有浆细胞样淋巴细胞≥0．10（10%）为骨小梁间浸润可诊为WM。如IgM＜30g／L无终末器官损害，BM浆细胞样淋巴细胞＜0．10（10%），无6q－，则为IgM－MGUS。IgM－MGUS发展为WM危险较一般人群高46倍。

3．冒烟型WM　约占WM中29%，诊断标准为：①符合WM诊断标准；②无任何肿瘤浸润和单克隆M蛋白相关的临床表现和体征≥12个月。

4．双克隆WM　为IgM和IgG或IgA两种Ig增高的WM。诊断时要注意WM有时可通过种类转型重组（class switch recombination，CSR）原来WM克隆产生两种M蛋白，不是另有新的单克隆B细胞产生。应进一步查细胞遗传学或分子学，如两群细胞相同，可能由原有克隆CSR所致，如果不同，则可诊为双克隆。

5．WM转化　可转化为侵袭性大细胞淋巴瘤、溶骨性WM、多发性骨髓瘤。

6．WM应与下列疾病鉴别

（1）与IgM型MM鉴别：IgM－多发性骨髓瘤多有t（11；14）（q13；q32），Avet－Loiseau等检测IgM型MM中7例（87．5%）有此，而且还发现不分泌型的也多有t（11；14）（78．5%），形态学上多呈淋巴浆细胞样［8例IgM型及6例t（11；14）不分泌型中4例］，而13例典型WM和16例IgG／IgA　LPL均无t（11；14），认为t（11；14）可作为IgM－MM、不分泌型MM的标志，对IgM－MM和WM鉴别有一定价值。一般以为有单克隆IgM增多，有溶骨病变、高钙血症和BM浸润以浆细胞为主者为IgM型MM；而单克隆IgM明显增高，无溶骨病变，BM浸润以淋巴细胞和淋巴细胞样浆细胞为主，浆细胞＜0．05（5%）者为WM。详情请参阅MM节。

（2）与特发性巨球蛋白血症鉴别：为特发性或意义不明的单克隆丙球蛋白病的亚型。一般无症状，无贫血，无肝、脾、淋巴结肿大，无骨病，血黏度正常，IgM常＜30g／L。病情稳定，随访多年无进展。

（3）与冷凝集素综合征鉴别：有的IgM为冷球蛋白有冷敏感，冷凝集素可增高，而冷凝集素综合征为冷抗体，冷凝集素也是IgM所引起的自身免疫性溶血性贫血，绝不会有BM浆细胞样淋巴细胞的浸润。

（4）与B－CLL鉴别：部分B－CLL可有IgM增高，但B－CLL为CD5＋，无淋巴细胞样浆细胞BM浸润可与WM区别。

（5）与性联IgM综合征（X－HIgMS）相别，该病为一少见免疫缺陷病，多在出生后2年内发病。有反复鼻窦、肺部感染，反复机会感染，中性粒细胞减少，IgG、IgA、IgE减少或缺乏，IgM增高或正常。常伴自身免疫病，B－LPD，或肝、胆、胰肿瘤。发病机制可能在Xq26上的CD40配体基因缺陷引起T细胞、单核细胞、B细胞功能障碍，IgM不能向IgG、IgA、IgE转移。治疗应用IVIG、G－CSF及造血干细胞移植。

（6）WM还应与单克隆IgM增高的Schnitzler综合征鉴别：该综合征临床表现酷似成人Still病（幼年型类风湿关节炎），特点有发热、关节痛／关节炎、肝、脾、淋巴结肿大、荨麻疹性皮疹、血沉快、白细胞增多、单克隆IgM增高、骨肥厚异常等。44%可有本－周蛋白尿，约15%最终发展为淋巴增殖性疾病。

因为WM表型与边缘区淋巴瘤表型一样，而且结外边缘区淋巴瘤40%亦可WM样的t（11；18）；WM有t（9；14），脾边缘区淋巴瘤有t（2；9；14）。为此，Owen等提出WM可归入边缘区淋巴瘤。

（四）治疗

治疗目的在抑制淋巴细胞增生，减低巨球蛋白以缓解症状。无症状患者可暂不治疗，密切随访观察，一旦出现症状或并发症立刻治疗。如①Hb＜100g／L；②血小板＜100×109／L；③淋巴结、肝、脾大；④系统性高黏滞综合征；⑤严重神经症状；⑥淀粉样变；⑦冷球蛋白血症；⑧冷凝集素综合征；⑨转化。

1．苯丁酸氮芥／泼尼松　苯丁酸氮芥0．7mg／kg，第1天，每3～4周1次，或0．2～0．3mg／kg，第1～4天，每3～4周给予泼尼松40～60mg／d，第1～4天，合用，可作为WM治疗的标准方案，有效率60%～75%，10%可CR，中数生存长达11年，多在5年。

2．美法仑／环磷酰胺／泼尼松　剂量分别为6mg／m2，125mg／m2和40mg／m2，连用7天，隔4～6周，CR可达26%。

3．嘌呤类药物　Betticher等以2－CDA　0．1mg／（kg·d），sc，5天为1个疗程，每4周1个疗程，治疗25例，10例（40%）PR，7例（28%）稳定。Hellmann等以2－CDA　0．14mg／（kg· d），iv，2h，5天，每4周1个疗程，治疗229例初治，13例难治，1例（4．5%）IgM恢复正常，9例（22．7%）IgM下降＞75%，5例（22．7%）IgM下降50%～75%，5例（22．7%）IgM下降＜50%，血小板恢复正常者2例，血红蛋白升至正常者4例。Liu等以2－CDA　0．12mg／（kg·d），iv，2h，间隔4周，治疗初治7例，4例（57%）有效；复治13例，7例（54%）有效，1例PR于18个月后复发。对烷化剂耐药者，43%有效；对用过氟达拉滨者38%有效。Dimopsulos等用FDR　25mg／m2，iv，3天，环磷酰胺250mg／m2，iv，3天，每28天1个疗程，4疗程治疗11例，6例M蛋白和浸润减少＞50%，2年存活率70%。有人用氟达拉滨20～30mg／m2，3～5天，每4周1次治疗11例标准方案无效者，5例（45%）IgM下降＞50%。Treon等先以Rituximab　375mg／（m2 ·周），第1～4周后于第5、9、13周用氟达拉滨25mg／m2，5天，第17、18周用R，第19、23、27周用F，第30、31周再用R，14例可评价疗效，12例（85．7%）有效。

4．血浆交换　可快速降低IgM，适用于症状性高黏滞综合征，与化疗合用为佳。

5．输血　由于患者有贫血，故可输血，要注意WM患者血容量扩增，致使血红蛋白和红细胞压积相对减少。输血特别是浓缩红细胞可增加血黏度，故有高黏滞综合征应先降低血黏度。输血时要缓慢并密切观察。

6．其他治疗　治疗MM的化疗方案均可用于治疗WM。

Mori等用Rituximab　375mg／m2，每周1次，4次，治疗1例WM，达CR，无症状，BM浆细胞样淋巴细胞消失，细胞遗传学也缓解，但分子水平JH基因仍有重排。用利妥昔可致一过性IgM增高，甚至可持续4个月之久，不代表治疗无效。

Dimopoulos等以沙利度胺200mg／d，地塞米松40mg／周及clarithromycin　500mg，2／d，治疗12例难治复发WM，11例可评价疗效，3例血清M蛋白下降≥50%，2例＞25%。

降血脂药物可下调抗凋亡蛋白IAP家族，抑制WM细胞生长，并介导凋亡，还可增加多柔比星、地塞米松和硼替佐米的活性，可与其他药物联合应用。近来发现WM细胞高表达Akt和NF－ΚB激活，对WM细胞生存、抗凋亡起重要作用。治疗可应用Akt抑制药perifosine，Akt信号下游mTOR抑制药雷帕霉素和NF－ΚB抑制药硼替佐米（PS－341，万珂）。WM细胞表达CD52，可用抗CD52阿仑单抗。沙利度胺同类药雷利度胺活性强于沙利度胺，而且神经毒性和促血栓危险较小，有条件可用。这些药物最好与化疗药联合应用。

Bing－Neel综合征患者可用2－CDA、环磷酰胺、泼尼松和放疗联合，亦可鞘内应用甲氨蝶呤和利妥昔或甲氨蝶呤＋环磷酰胺＋地塞米松。

（五）疗效标准

1．国内疗效标准

（1）CR：无临床症状，血清中M蛋白消失，血象、BM象及血清黏滞度均恢复正常。

（2）PR：血清中单克隆IgM减少50%，淋巴结、肝、脾大缩小50%，血清黏滞度降低50%。

（3）NR：未达PR。

2．WM国际工作组疗效标准（2006年）

（1）CR：单克隆M蛋白消失（免疫固定法），BM无组织学浸润，肿大器官回缩至正常，WM相关症状消失，至少维持6周。

（2）PR：蛋白电泳M蛋白减少≥50%，肿大器官缩小≥50%，无新症状、体征的活动性病变。

（3）微反应（mR）：蛋白电泳M蛋白减少≥25%但＜50%，无活动性病变新症状和体征。

（4）稳定（SD）：蛋白电泳M蛋白下降＜25%或上升＜25%，器官肿大、血细胞减少、WM相关症状和体征无进展。

（5）进展（PD）：蛋白电泳M蛋白升高≥25%，贫血、血小板减少、白细胞减少，器官肿大、症状体征进展（不明原因发热≥38．4℃、盗汗、体重下降10%、高黏滞神经症、症状性冷球蛋白血症、淀粉样变）。