非线性药物动力学

在常规治疗剂量范围内，多数药物的体内动力学规律均属于线性动力学过程，其特点是药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程来描述。线性动力学分析基于以下三点假设：药物分布相对消除而言，其过程是迅速完成的；药物消除（包括生物转化和排泄）可作为一级速率过程处理；药物的吸收或可作一级速率过程处理，或因迅速完成而忽略不计。

如果一种药物的动力学过程不完全符合上述假设，就会偏离线性，而且具有某些非线性动力学的特点。非线性动力学的特点可归纳为以下几点：动力学方程为非线性药物动力学过程，只能用非线性微分方程来描述。剂量与血药浓度为非线性药物动力学过程，给药剂量与血药浓度不呈正比。剂量与AUC也是非线性药物动力学过程，给药剂量与AUC不呈正比。消除半衰期也是非线性药物动力学过程，它随给药剂量增加而延长。平均稳态血药浓度也是非线性药物动力学过程，它与给药剂量不呈正比。

识别非线性药物动力学的方法可以归纳为三种。第一，如果以若干不同的剂量静脉注射某一药物，分别在不同时间测定血清或血浆药物浓度，然后将每个浓度数据除以相应的剂量，并对时间t作图。若所得曲线明显不重叠，则可以预测该药物存在非线性过程。也可对各个浓度-时间曲线下面积分别除以相应的剂量，若所得比值明显不同，则可认为存在非线性过程。第二，实验设计基本上与第一点相同，但将每个浓度-时间数据按线性模型处理，计算各个动力学参数，若有一些或所有的药物动力学参数明显地随剂量大小而改变，则可认为存在非线性过程。第三，动物单次静脉给药，测定不同时间、不同剂量的组织和血药浓度，如果是线性动力学过程，则以组织浓度对相应的游离药物浓度作图，数据应呈直线分布，而且要通过零点。如果不呈直线分布，则存在非线性过程。

非线性药物动力学的主要特点是：符合双M型消除特征的药物在高浓度时呈零级速度过程，而在低浓度时呈一级速度过程。非线性药物动力学一般都具有这种特点，否则就不能称其为非线性。“有限能力系统”往往有两种水平的饱和情况，其一是药物降解的酶系被饱和，其二是与主动转运有关的药物透膜的载体机制被饱和。

符合非线性消除动力学的药物在体内的经时过程尚具有下列特征：体内药物浓度的下降不呈指数关系；消除剂量的50%所用的时间，随剂量的增加而增加；药物的机体清除率随剂量的增加而减少，排泄物的组成受剂量及剂型的影响；血药浓度-时间曲线下面积与药物吸收的量不呈正比；在维持治疗过程中，维持剂量稍有增加即能引起稳态浓度几倍增加。药物初始浓度下降一半所需的时间并非与剂量无关，事实上是随剂量的增加而增加的，这种特殊的药物动力学性质会给临床治疗药物中毒带来巨大困难。