降糖药物的合理应用

（一）口服降糖药的合理选择

根据糖尿病患者的胰岛功能及具体病情，正确选择药物进行治疗，可使糖尿病患者的症状缓解，血糖得以控制；反之，则不能很好控制血糖，并会出现一些不良反应。

1．糖尿病治疗药物的选择可遵循以下几个原则

（1）1型糖尿病一经确诊，则需用胰岛素治疗。

（2）2型糖尿病中，症状轻，经饮食控制、运动治疗血糖控制较好者，可不用药物治疗；肥胖者在饮食、运动治疗基础上可加用双胍类或α－糖苷酶抑制药；非肥胖者开始可选用磺酰脲类，如效果不明显，可与双胍类合用。如反复发生酮症、感染等并发症等，则需用胰岛素治疗。

（3）糖尿患者合并重症感染、进行性视网膜病变、糖尿病肾病、神经病变、糖尿病足等，或合并心脑血管严重并发症者，需用胰岛素治疗。发生糖尿病及性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷及乳酸性酸中毒等，需用胰岛素治疗。

（4）糖尿病患者妊娠、分娩，施行大手术前后，尤其是使用全麻者，需用胰岛素治疗。

（5）1型糖尿患者在使用胰岛素治疗过程中，血糖波动大，胰岛素用量较大时，可试加用双胍类或α－糖苷酶抑制药。

（6）2型糖尿病经用磺脲类或双胍类或胰岛素等药物治疗效果不佳时，可选用非磺脲类促胰岛素分泌剂或胰岛素增敏剂，以增强疗效。

（7）主要为餐后血糖升高的2型糖尿病患者，可使用双胍类、α－糖苷酶抑制药、餐时血糖调节剂等药物。

2．磺酰脲类药物的选择

（1）格列本脲：降血糖作用较强，易产生低血糖反应，对老年2型糖尿病患者，用量应减少，必要时应选用其他作用时间持续较短的磺酰脲类药物。

（2）格列喹酮：在常用的磺酰脲类药物中，格列喹酮95%经肝脏快速代谢，代谢产物无降糖活性，并由胆汁分泌入肠道随粪便排出体外。仅5%经肾脏排出，是第二代磺酰脲类中主要从肝脏排出的唯一药物。半衰期短，适用于病程短、病情较轻的患者，特别适用于60岁以上老年人、体质虚弱、营养不良及伴有明显心、脑血管硬化和肾脏功能不全的患者。本药极少从肾脏排泄，故可用于糖尿病合并轻至中度肾功能不全者。本药不会通过透析膜排泄，可用于正进行透析的患者。本药在肝脏广泛代谢，故有肝脏疾病的患者应调整剂量或避免用药（因可增加发生低血糖的风险）。

（3）格列吡嗪和格列齐特：有增加纤维蛋白溶解活性、降低血小板黏附和聚集的作用，有利于减轻或延缓糖尿病慢性血管并发症的发生。格列齐特降糖作用较格列本脲弱、作用时间短，尤其适合于肥胖患者和老年患者。

（4）格列美脲：格列美脲为新一代磺酰脲类药物，能选择性地作用于胰岛B细胞膜的KATP，对心肌细胞和血管平滑肌细胞的KATP影响较小，很少带来血管阻力增加等心血管系统的影响。此外尚有改善组织对胰岛素敏感性的作用。格列美脲与其受体的结合及解离速度都较快，因此较少引起严重低血糖，半衰期9h，每日用药一次即可。该药降糖作用快而持久，促胰岛素分泌的作用更快，在轻度、老年糖尿病患者应用时应注意用量。

（二）口服降糖药的合理服用时间及方式

1．磺酰脲类药物　多数磺酰脲类药物应在餐前服用，若为减少消化道刺激，可于餐时服用。此类药物若漏服一次，应尽快补上，如已接近下次用药时间，不要加倍用药。

（1）格列本脲：应在餐前服用，初服时每次2．5mg，于每日早餐前及午餐前各服1次。从使用胰岛素转为本药治疗，若每日胰岛素用量小于20U，本药每日剂量为2．5～5mg；若每日胰岛素用量为20～40U，本药每日剂量为5mg；若每日胰岛素用量超过40U，胰岛素应在一个过渡期内缓慢撤退，本药应每2～10d增加1．25～2．5mg，同时应严密监测，以防发生低血糖。从其他口服降糖药转为本药治疗时，本药的起始剂量为2．5～5mg，不需要过渡期。但由于氯磺丙脲的半衰期较长，比其他的药物更容易引起低血糖，故使用氯磺丙脲的患者转为使用本药的前2周需要十分谨慎。

（2）格列齐特：开始治疗时每次40～80mg，每日1～2次，于餐前半小时内服用，以后逐渐加大剂量。多数患者用量为每次80mg，每日2～3次。每日最大剂量不应超过320mg。

（3）格列吡嗪：普通片起始剂量为每日2．5～5mg，以后根据血糖情况增减剂量，每次增减2．5～5mg。每日剂量超过15mg者，应分2～3次于餐前服用。已使用其他口服磺酰脲类药物者，停用其他磺酰脲药3日，复查血糖后开始服用本药。每日最大剂量不应超过30mg。本药尚有缓释片和控释片。缓释片和控释片一般推荐起始剂量为5mg，每日1次。缓释片于早餐前半小时服用，控释片则无此要求，一般在早餐时服药最为方便。两种制剂均每日最大剂量20mg。服用本药缓释片和控释片时应整片吞服，不可嚼碎或掰开服用。患者粪便中可出现药片样物质，此为正常现象，是包裹片剂的不溶性外壳。消化道狭窄、腹泻患者不宜用本药控释片。从胰岛素改为本药者，如胰岛素的日剂量不大于20U，可在停用胰岛素同时给予本药初始剂量每日5mg；如胰岛素用量超过20U，则应在胰岛素用量减少50%的同时，给予本药初始剂量，每日5mg。在此期间，必须密切监测患者的血糖。

（4）格列喹酮：起始剂量为15～30mg，餐前服用。根据血糖水平逐渐加量，每次加量15～30mg。每日最大剂量不超过180mg。日剂量在30mg内可于早餐前一次服用，大于此剂量可酌情按早、晚或早、中、晚分次服用。

（5）格列美脲：每日只需服用1次，可在早餐前或与早餐同时服用，不必在餐前半小时服用。达到满意疗效后，可试行减量，以采用最低有效量，避免低血糖。在由其他口服降糖药改为本药时，也须按上述方法由小剂量开始，逐渐调整。本药片应整片吞服，不应嚼碎。

2．其他药物　非磺脲类促泌剂那格列奈起效快，食物（特别是脂肪餐）可影响其吸收，因此适合空腹或进食时服用。而瑞格列奈适合进餐时服用，不进餐不服药。二甲双胍可造成部分患者胃肠道不适，有些患者甚至不能耐受，因此该药适合在餐后服用。α－糖苷酶抑制药由于其发挥药理作用的需要，应在就餐时随第1～2口食物吞服。胰岛素增敏剂由于食物对其吸收和代谢影响不大，药物可在早餐前或早餐后服用。

（三）口服降糖药与其他药物的相互作用

1．磺酰脲类药物　与下列药物合用时，可增加低血糖发生率。

（1）抑制磺酰脲类药物自尿液排泄的药物，如治疗痛风的丙磺舒、别嘌醇。

（2）延缓此类药物代谢的药物，如H2受体阻断药西咪替丁、雷尼替丁；抗凝药及氯霉素、咪康唑。与香豆素抗凝药合用时，两者初始血药浓度皆升高，但随后血药浓度均降低，故应根据情况调整两药用量。

（3）促使此类药物与血浆蛋白解离的药物，如水杨酸盐、贝特类降血脂药。

（4）本身即具有致低血糖作用的药物，如胍乙啶、奎尼丁、水杨酸盐类及单胺氧化酶抑制药。

（5）β受体阻断药可干扰低血糖时机体的升血糖反应，阻碍肝糖原酵解，同时又可掩盖低血糖的警觉症状。

（6）合用其他降血糖药物，如二甲双胍、阿卡波糖、胰岛素及胰岛素增敏剂等。与可升高血糖的下列药物合用时，可能需要增加本药剂量：糖皮质激素、雌激素、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、利福平等。

口服降糖药物与其他药物间的相互作用见表5－5，表5－6，表5－7，表5－8，表5－9。

2．二甲双胍

（1）二甲双胍可增加抗凝药，如华法林的抗凝作用，致出血倾向。

（2）与西咪替丁合用，二甲双胍的药－时曲线下面积（AUC）增加，清除半衰期未见改变，西咪替丁的药动学未见改变。

（3）与利尿药呋塞米合用，二甲双胍药－时曲线下面积（AUC）增加，但肾清除无变化，呋塞米的峰浓度（Cmax），药－时曲线下面积（AUC）均下降，终末半衰期缩短。

（4）与经肾小管排泌的阳离子药物，包括地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、雷尼替丁、氨苯蝶啶、万古霉素等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，发生相互作用，应密切监测所相互作用药物及二甲双胍的剂量。

（5）如同时服用某些引起血糖升高的药物，包括：噻嗪类及其他利尿药、糖皮质激素、甲状腺激素、雌激素、口服避孕药、苯妥英（苯妥英钠）、拟交感神经药、钙离子拮抗药、异烟肼等，要监测血糖，停用上述药物后应密切注意低血糖的发生。

（四）胰岛素的合理应用

胰岛素是1型糖尿病患者维持生命和控制血糖所必需的药物。2型糖尿病患者虽然不需要胰岛素维持生命，但多数患者在糖尿病的晚期却需要胰岛素来控制血糖的水平以减少糖尿病急、慢性并发症发生的危险性。目前胰岛素仍被当作是2型糖尿病患者达到良好血糖控制的重要手段。尽管通过皮下注射速效或长效的胰岛素尚不能模拟体内胰岛素分泌的生理学曲线，通过适当的饮食控制、运动、调理和自我血糖监测，至少每日2次用各种长短效胰岛素混合注射或便携式胰岛素泵输注，可以获得满意的血糖控制。

1．胰岛素的合理选择　正常人胰岛素的生理性分泌可分为基础胰岛素分泌和餐时胰岛素分泌。基础胰岛素分泌占全部胰岛素分泌的40%～50%，其主要的生理作用是调节肝脏的葡萄糖输出速度以达到与大脑及其他器官对葡萄糖需要间的平衡。餐时胰岛素的主要生理作用为抑制肝脏葡萄糖的输出和促进进餐时吸收的葡萄糖的利用和储存。

1型糖尿病患者采用胰岛素替代治疗，无论采用何种胰岛素给药方法，均要模拟体内生理的胰岛素分泌方式。目前常采用中效或长效胰岛素制剂提供基础胰岛素，短效或速效胰岛素来提供餐时胰岛素。在出现并发症时，胰岛素的用量要相应增加。儿童在生长发育期对胰岛素的需要量相对较多。1型糖尿病常用的胰岛素替代治疗方案如表5－3。

表5－3　1型糖尿病常用的胰岛素替代治疗方案

注：RI为普通（常规，短效）胰岛素；NPH为中效胰岛素；IA为胰岛素类似物（超短效，速效胰岛素）

＊短效和速效胰岛素与长效胰岛素合用时，应注意分开注射，且不能注射在同一部位。

2型糖尿病患者的基本病因之一为胰岛B细胞功能的缺陷且进行性减退。在2型糖尿病病程早期，因高血糖导致的葡萄糖毒性可抑制B细胞的胰岛素分泌，体内可出现严重的胰岛素缺乏。如患者对饮食控制和药物治疗效果不佳，可采用短期的胰岛素强化治疗使血糖得到控制并减少葡萄糖对B细胞的毒性作用。随后多数2型糖尿病患者仍可改用饮食控制和口服药物治疗。但是随着病程的进展，大多数的2型糖尿病患者需要补充胰岛素来使血糖得到良好的控制。在口服降糖药效果逐渐降低的时候，可采用口服降糖药和中效或长效胰岛素的联合治疗。当上述联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，而改用每日多次胰岛素注射治疗或连续皮下胰岛素输注治疗。此时胰岛素的治疗方案同1型糖尿病。有些患者因较严重的胰岛素抵抗需要使用较大量的胰岛素，为避免体重增加和加强血糖的控制，可加用二甲双胍、α－糖苷酶抑制药或胰岛素增敏剂。

2．胰岛素的使用方法

（1）胰岛素注射部位：胰岛素的注射部位主要为腹部、双臂外侧、臀部和股外侧。上述部位的吸收速度有差异。腹部注射吸收最快，其次为前臂外侧，再次为股外侧、臀部和双上臂外侧。注射时宜变换部位，两次注射点要间隔2cm，以确保胰岛素稳定吸收，同时防止发生皮下脂肪营养不良。注射深浅会影响药物的吸收，造成起效时间的差异。

（2）胰岛素的注射时间：不同种类的胰岛素制剂，起效、维持时间与就餐时间均不相同。普通胰岛素（短效制剂）和预混胰岛素应在注射后20～30min就餐。超短效胰岛素（胰岛素类似物）在注射后即可就餐。中效胰岛素（NPH）常于睡前注射。超常效胰岛素（胰岛素类似物）由于药物吸收没有峰值，可于每日固定时间注射。

（3）胰岛素的给药方式：常用胰岛素的给药方法为皮下注射，仅有可溶性人胰岛素可静脉给药。

（4）胰岛素的保存方式：未开启的胰岛素应冷藏保存，冷冻后的胰岛素不可再应用。温度降低后胰岛素会在针头处结晶，堵住针头，因而使用中的胰岛素笔芯不宜冷藏，可与胰岛素笔一起使用或随身携带，在室温下最长可保存4周。

（五）肾功能不全时降糖药物的选择

糖尿病肾病是糖尿病常见并发症，肾功能不全发生后，对应用糖尿病治疗药物有一些特殊要求。

1．胰岛素　肾功能不全患者需调整胰岛素用量，此时体内胰岛素可能存在两种截然不同的情况。一方面，肾功能不全时肾小管遭破坏，体内胰岛素降解减少，胰岛素需减量；另一方面，肾功能不全患者又可能产生胰岛素抵抗，此时需加大胰岛素剂量才能有效控制血糖。不同患者情况不同，应密切监测患者血糖变化来调节剂量。

2．口服降糖药　肾功能不全发生后，某些口服降糖药体内代谢发生变化，必须调节剂量或停用。

（1）磺脲类：此类药物主要经肾脏排泄，肾功能不全时体内药物蓄积易诱发低血糖，故应禁用。不过格列喹酮例外，其代谢产物仅5%经肾排泄，故轻到中度肾功能不全时仍可应用，仅终末肾衰竭患者需适当减量。

（2）格列奈类：此类药物在轻、中度肾功能不全时仍可使用。

（3）双胍类：此类药物主要经肾排泄，肾功能不全时体内药物蓄积易导致严重乳酸性酸中毒，故应禁用。

（4）噻唑烷二酮类：此类药物在轻、中度肾功能不全时仍可应用。

（5）α－糖苷酶抑制药：此类药物口服后仅约2%吸收入血，其余均从肠道排出，故肾功能不全时仍可应用。