虽然目前已经建立了多种肿瘤生物治疗方法，在体内外试验中显示良好抗瘤效应，但其临床疗效不够满意，影响因素很多，其中最重要的原因是人类对肿瘤的认识还很浮浅，对基因变异、细胞恶变和肿瘤发生发展的关系还不清楚，对肿瘤的认识上还有很多误区，以至导致治疗上的偏差。近年来人们对肿瘤概念上有了新的认识，将引起肿瘤生物治疗模式的转变。
1.肿瘤的发生发展是一涉及多个阶段、多条通路和多个基因的病理过程 肿瘤是一个多阶段逐步演化的过程，经过激发、促进、进展和转移多个阶段。在这一过程中，积累了系列基因的突变，包括癌基因、抑癌基因、错配修复基因和周期调控基因等，其基因变异呈现时空分布的差异，既复杂又多变。同时肿瘤也是一种信号传导性疾病，涉及增殖失控、凋亡受阻、侵袭和转移等多条通路的异常。以往针对单一目的基因的基因治疗的失败也说明了这一问题，多靶点药物的研发将发挥更好的治疗效果。
2.肿瘤是一种全身性疾病 传统认为肿瘤是局部组织的异常增生性病变，事实上，神经、内分泌、免疫的功能失调与肿瘤的发生发展密切相关。山东大学齐鲁医院研究发现在许多肿瘤患者，不仅肿瘤组织细胞本身主要组织相容性抗原（MHC）表达下调，患者外周血淋巴细胞也存在MHC低表达，并与临床分期相关。在治疗肿瘤局部病变的同时，应考虑全身系统功能异常的调节。
3.肿瘤是一种组织体 肿瘤不仅是肿瘤细胞，而是一种类似“器官”的组织体，包括肿瘤细胞、成纤维细胞、免疫细胞、血管组织（血管内皮细胞和周围细胞）和基质等。肿瘤间质成分毗邻于肿瘤细胞，受到肿瘤细胞旁分泌信号的调节，转化为肿瘤相关间质细胞，已改变了其细胞的表型、功能和肿瘤局部的微环境，它促进肿瘤的增殖、浸润、转移和血管形成。山东大学齐鲁医院（2009）研究发现CLIC4参与并介导卵巢肿瘤相关纤维细胞的转化，抑制CLIC4产生或功能可以缓解与卵巢肿瘤相关纤维细胞转化相关的促血管因子的产生。肿瘤生物治疗不应仅考虑肿瘤细胞本身，针对肿瘤间质和血管的治疗策略同样重要。
4.肿瘤内存在肿瘤干细胞 肿瘤细胞不是一群均质细胞，而其中存在肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）。Zhang（2008）等也从人卵巢肿瘤组织中分离出CD44+CD117+卵巢CSC。CSC是肿瘤生长增殖、耐药、复发转移的根源。目前针对肿瘤细胞群体设计的药物可能仅能杀死某些细胞，而留下关健的具有耐药性的CSC。寻找CSC表面特异性标志物，设计靶向CSC的靶向治疗是最理想的根治肿瘤的方法。
5.肿瘤播散不等于肿瘤转移 肿瘤播散在一些肿瘤病程早期即已发生，但在一定条件下才形成转移病灶。因此在手术前或放疗前或治疗早期应用全身生物治疗杀死播散细胞可能对控制转移会收到更好效果。
6.肿瘤免疫抑制既有免疫应答问题更有免疫逃疫问题 肿瘤发生发展过程中存在“免疫编辑”现象，即肿瘤从免疫监视到免疫逃逸存在清除、平衡、逃逸三个阶段，在这一过程中肿瘤细胞不断发生调变以诱导免疫耐受，免疫系统最终被“编辑”，如何让失职的免疫系统重新修复，克服肿瘤细胞的免疫逃逸，是根治肿瘤的核心科学问题。以往我们多注意激发免疫应答，没有积极地考虑免疫逃逸因素，导致不能有效地触及和杀灭终极目标。肿瘤细胞诱导调节性T细胞（Treg细胞）和髓样抑制性细胞的形成，两者均促进肿瘤的转移。通过设计方案清除和抑制这些参与免疫逃逸的细胞和分子可以发挥更好的抗肿瘤作用。
7.肿瘤与炎症存在密切关系 近年来炎症致瘤受到广泛关注，研究表明炎症可以促进肿瘤的发生发展，炎症致瘤的机制之一是通过产生炎症介质来导致DNA损伤，从而活化致癌基因、失活抑癌基因导致细胞无限增殖，最终发生肿瘤。炎症细胞通过分泌不同的促炎介质如细胞因子、趋化因子、生长因子和前列腺素等，通过自分泌或旁分泌方式来活化炎症通路，介导肿瘤细胞与基质的相互作用，趋化更多的炎症和免疫细胞出现在肿瘤微环境中，并最终促进肿瘤血管生成和肿瘤生长。在妇科肿瘤中发现会阴部应用滑石粉导致的盆腔炎性疾病与卵巢癌的发生显著相关，子宫内膜异位症与内膜样及透明细胞性卵巢癌发生密切相关，而阿司匹林和非甾体类抗炎药的使用，则可以减少低恶性潜能的黏液性卵巢癌的发生。研究发现有些卵巢癌妇女循环C反应蛋白升高，而C反应蛋白是慢性炎症发生的标志物。Shan（2009）认为与卵巢上皮性癌发生密切相关的卵巢持续性排卵实际上是一种促炎行为。由于炎症是输卵管致瘤的重要因素，新近认为的一部分卵巢浆液性癌起源于输卵管伞端的学说，也为炎症导致卵巢肿瘤发生提供了间接证据。Hausen首次在宫颈癌组织中发现并克隆出HPV病毒，从而确定了HPV持续感染是导致宫颈癌发生的主要病因理论。现已证明抑制炎性分子COX-2和iNOS可以在多种实验性肿瘤模型中发挥肿瘤预防作用。未来靶向特异炎症通路分子的靶向治疗有望为肿瘤防治带来新的契机。
8.化疗药物对免疫系统的影响也在重新认识
已有基础研究和临床试验发现化疗药物在一定浓度剂量时可促进细胞因子释放、上调MHC分子、降低免疫抑制因子水平，从而增强免疫效应，并提高肿瘤对化疗药物敏感性。在卵巢癌一线化疗时同步联合应用oregovomab单抗治疗，比序惯应用及巩固治疗时单独应用具有更强免疫效应，从而支持同步免疫化疗观点。免疫化疗有望成为肿瘤的新型治疗模式。
9.肿瘤必须实现个体化治疗 肿瘤是高度异质性疾病，即使同一肿瘤，相同的组织类型和分化程度，不同个体其分子标记各不相同，其对各种生物治疗的反应性也就不同，生物治疗必须与分子分型相结合，实现个体化治疗，才能显示疗效。
10.肿瘤基因治疗的希望在于解决关键技术问题 肿瘤基因治疗临床试验效果不良的原因主要是存在目的基因、载体转导效率、靶向性、基因表达量、生物安全性、中和抗体等问题，解决这些关键技术难题才能在临床试验中显效。
11.肿瘤生物治疗的评价方法亟待改进 生物治疗不同于细胞毒性药物治疗，不适合仅用肿瘤缩小大小来评价疗效，功能影像学评价、免疫反应、疾病稳定时间、生存时间、生活质量等均应为评价指标，改进生物治疗评价标准，可加速肿瘤生物治疗的发展。
12.肿瘤生物治疗规范化势在必行 我国是世界人口大国，肿瘤患者众多，长期以来生物治疗实施人数可为世界之最。但缺乏严格的质量控制和规范化治疗方案，既存在严重生物治疗安全隐患，也不利于资料的科学总结。按照国家卫生部将要开展的第三类医疗技术审批程序，实施严格的肿瘤生物治疗资质准入，开展多中心大样本随机对照研究，将推动我国肿瘤生物治疗的健康发展。
（李 杰 孔北华）
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