急性有机磷农药中毒程度的传统分级方案

一、以中毒临床表现为依据的分级方案

1．轻度中毒 表现为头痛、头晕、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、流涎、多汗、胸闷、视物模糊、无力、瞳孔缩小等。

2．中度中毒 除了轻度中毒表现外，还伴有肌束颤动、大汗淋漓、瞳孔明显缩小、轻度呼吸困难、步态蹒跚，但意识清楚等。

3．重度中毒 除了中度中毒表现外，伴严重呼吸困难、昏迷、肺水肿、呼吸麻痹、脑水肿等。

在这种分级方案中，存在着以下几点弊端。

（1）在这种分级方案中，由于多数判断指标在严重程度上界限难定，从而有可能对一种临床表现的中毒程度判断得出两个不同的结论。例如：①“瞳孔缩小”与“瞳孔明显缩小”是这种方案中划分中毒程度的重要临床判断标准之一，但“瞳孔缩小”与“明显缩小”之间并无明显的区分界限。某位医师可能将同样一个病人判断为“瞳孔缩小”，而另一位医师也可能将其判断为“瞳孔明显缩小”。②在“轻度呼吸困难”与“严重呼吸困难”两者之间也无明确可区分的界限。实际上，它们之间是根本没有可合理设定的界限，因为影响呼吸频率的因素很复杂，呼吸增快的一些原因可以与有机磷杀虫药对呼吸系统的损害无直接的关系。③支配汗腺分泌活动有两种不同受体：肾上腺素能β受体与胆碱能M受体，如果激活这两种受体都会引起汗腺分泌。但是，当神经末梢突触间隙ACh蓄积到一定量，或当体内ChE活性已降到最低水平，汗腺分泌量将不再随着有机磷杀虫剂吸收量增加而增加。此外，交感神经N受体激动会引起汗腺分泌。但是，如果有机磷杀虫剂中毒量更大，一旦交感神经细胞膜上出现大量失敏态N受体，在阿托品抑制汗腺M受体情况下，就不会出汗。从这两点意义上来讲，在中毒量较大的情况下，无法用汗腺分泌情况来衡量中毒程度。此外，还有最重要的一个问题是：“大汗淋漓”与“大量出汗”是对出汗程度文学用词上的不同描述，这样的文字描述无法应用于对临床资料的统计，因为不同医师对出汗量大的情况可以有不同的文字描述。即使对看起来文字含义差别很大的“大汗淋漓”与“明显出汗”而言，两者之间也缺乏明确可区分的界限。对这一现象所下的结论全凭每个医师的直觉。而且，由于气候条件不同，出汗程度也不同。同样是较轻程度的中毒，冬天出汗就比夏天少。如果根据出汗程度来判断中毒程度，这一情况的存在就影响到对中毒程度作出合理判断。

（2）有些诊断标准判断难，导致判断结果不一致。例如，在临床上，目前中毒程度分级方案中的一些重要诊断标准本身判断起来就很困难，由于存在着主观判断上的差异，这将导致不同医师作出的判断不一致。例如，对于脑水肿诊断而言，作出的诊断是否正确，这在很大程度上由医师的知识水平以及临床经验决定。由于急性脑水肿几乎不发生眼底视盘水肿，所以，许多医师往往是根据昏迷程度与持续时间，或是根据有否出现呼吸衰竭，来主观判断是否发生脑水肿。而这种呼吸衰竭甚至可能是与脑水肿无关的急性呼吸衰竭危象引起的，或是有可能因阿托品中毒引起的，或是使用大剂量镇静药引起的。

其实，当每个医师在进行临床资料统计分析时都应该会发现以上这些无法解决的模棱两可问题。其结果是：同样一个病人，如果由不同医师来作判断，对其中毒严重程度可以得出不一样的结论。

（3）相同的中毒表现可导致不同的病死率。例如，目前把是否出现肺水肿作为区分中度与重度中毒的诊断依据，这种想法也并非合理。这是因为急性有机磷农药引起的肺水肿可以由几种不同的病理生理改变引起的，如果引起肺水肿的病理生理变化不同，病死率就会不一样。腺体过度分泌型肺水肿以及肺循环障碍型肺水肿可以用阿托品以及氯解磷定来治疗，而且肺循环障碍型肺水肿还可以使用血管活性药物治疗。所以，只要药物选择以及用药方法合理，可以明显降低这两种肺水肿的病死率。尤其是，对于发生在病程初期的腺体过度分泌型肺水肿，由于这时尚未出现农药细胞毒性引起的心功能损害与肺组织病理改变，因此，通过早期使用足量氯解磷定治疗，以及合理使用阿托品，这种临床上最常见的肺水肿几乎可以迅速得到控制。而有机磷农药细胞毒性引起的ARDS或左心衰竭引起的肺水肿代表体内两个重要生命器官的器质性损害，这两种情况药物疗效差，由这两个并发症导致的病死率是极高的。因此，不能把前后这两类不同性质病理生理改变的肺水肿分在一个中毒等级。也就是说，不可以把对药物治疗有效的由有机磷杀虫剂急性毒性引起的肺水肿，与对药物疗效非常差的由有机磷农药细胞毒性引起的肺水肿划分在同一个中毒等级。

（4）目前在制定中毒程度分级方案时，通常都忽视了一个临床上最常遇到的重要问题，这就是：临床上，不可能每个有机磷农药中毒病人在阿托品治疗前所有最严重M样毒性反应临床表现都会显示出来。由于受到阿托品治疗的影响，许多M样毒性反应临床表现在用药后的病程中就不会出现。比如，腺体过度分泌型肺水肿是判断中毒程度最重要的依据之一，但许多重度中毒病人因使用了阿托品治疗，不仅在就诊前可以尚未发生肺水肿，而且这一临床表现在住院病程中也无法被观察到。尤其是，对于中毒病史明确（例如吞服农药或误食含有有机磷杀虫剂污染食品引起的中毒）的病人，由于通常在病程初期就使用了大剂量阿托品治疗，整个病程病人都有可能不出现严重的或明显的M样毒性反应症状。因此，如果按照目前对中毒程度分级提出的不同分级方案来判断，在这种情况就无法确定其中毒程度。

例如，1996年，有个病人在吞服了大约50ml乐果乳油时被家属当场发现，10min后乡村医生赶到，就诊时尚未出现明显的中毒现象。由于考虑到病人是吞服有机磷农药自杀，乡村医生立即给病人注射了10mg阿托品，然后就送往乡镇卫生院洗胃，在当地医院继续使用大剂量阿托品治疗，2h后因家属要求，病人转入本院治疗。由于阿托品使用早，而且剂量大，入院时除了皮肤潮红与躁动外，无法观察到M样毒性反应的临床表现。并且由于肥胖以及夜间入院等原因，在这个病人也无法观察到肌束颤动。病人在我院急救中心治疗的6d中，与有机磷农药中毒相关的惟一临床依据是在病程的第2天血ChE活性降到最低水平，用纸片法测定出的结果为15U（正常参考值范围为30～75U）。如果这种情况按照以上的分级方案来判断病人的中毒程度，就根本无法得出合理的判断结论。

二、根据血ChE活性制定分级方案

目前还有另一种分级方案是把血ChE活性检测结果作为中毒程度的分级判断依据。在这种分级方案中规定：血ChE活性50%～70%为轻度中毒，30%～50%为中度中毒，＜30%为重度中毒。这样的中毒程度分级思维方法显然缺乏科学性，其理由有以下几方面。

1．把血ChE活性不正常范围（0%～70%）近似3等分，然后分别设定为轻、中、重3种中毒等级，这样的分级方法缺乏科学性。因为，病人就诊时，不知道发生中毒前的血ChE活性是多少。假设中毒前血ChE活性为12 000U，中毒时血ChE活性为6000U，最低正常参考值为4300U。虽然中毒后血ChE活性仍在正常范围，但实际情况血ChE活性降低了50%。而实验证明：当血液中的有机磷杀虫剂达到一定浓度（例如乙酰甲胺磷浓度为128mg／L），就可以使血ChE活性降到接近于最低水平。这就意味着：如果以血ChE活性表示中毒程度，那么当血液中乙酰甲胺磷浓度＞128mg／L，病死率与服毒量之间就不呈正相关，即病死率不随着服毒量增大而增加。而在临床上的实际情况是：口服农药量越多，病死率也越高。在中毒量特别大的情况下，有可能所有病人在病程中最低血ChE活性都低于实验仪器的最低可分辨值，因此，这些病人，血ChE活性降低程度与病死率之间不成正相关。此外，就病程中血ChE活性维持在最低水平的时间而言，持续时间1d与持续时间＞1周，由于肝代谢有机磷杀虫剂耗时不一样，说明两者之间的中毒量不一样，因此，病死率肯定也不一样。

2．在国内所使用的纸片法测定血ChE活性，有的厂家以“%”来表示其测定值单位，这种测定值单位表示方法不合理。例如，ChE活性快速测定盒使用的测定值单位为“%”，结果在国内多数文章与一些中毒专著中，直接以此单位当做中毒后血ChE活性下降百分值。事实上，由于不知道病人中毒前的血ChE活性是多少，而个体之间正常情况时的血ChE活性差别很大，因此，如果用这种方法测定结果来表示中毒后血ChE活性下降百分值，对于一些中毒病例，判断结果与实际中毒情况难免会存在很大的差距。

3．临床上，体内各个器官的功能损害程度不仅与血ChE活性受抑制程度有关，而且还与中毒方式有关。在血ChE活性相同情况下，通过胃肠道吸收中毒与通过皮肤吸收中毒的临床表现就不一样。通过胃肠道吸收中毒病人的胃肠道中毒症状较严重，但是，相对而言，通过皮肤吸收中毒病人出汗与肌束颤动比前一种情况更明显。

4．按照目前的这种分级方案，不同中毒等级之间的判断标准差别只需血ChE活性变化1%，即血ChE活性50%划分为轻度中毒，血ChE活性49%则划分为中度中毒；或者血ChE活性30%仍判断为中度中毒，而血ChE活性29%则判断为重度中毒。由于不同实验方法本身都存在着不同的正常实验误差范围，即使是使用灵敏度很高的生化仪器检测血ChE活性，最大实验误差也达到3%。尤其是如果使用试纸方法进行ChE活性测定，国内两种试纸测定方法存在的正常实验误差范围都非常大。以使用ChE快速测定盒测定血ChE活性为例，这种检测方法的正常实验误差范围为20%，因此，这种测定方法所存在的正常实验误差就明显影响到对中毒程度所下的结论。例如，把1份ChE活性为50%的血液样本分成多份，如果用试纸法检测，结果由不同医师来判断，虽然其中大部分样本ChE活性检测结果被判断为50%，但是对其余样本ChE活性检测，可得出40%与60%这两种不同的判断结果。而且这种方法测定结果直接以“%”来表示血ChE活性单位，这种以“%”表示的单位容易误导临床医师把其测定结果直接当做是“与中毒前的情况相比，ChE活性发生变化的百分比值”，而这一问题出现在国内大量医学书刊与一些中毒专著上。

5．如果按照这种分级方案来划分中毒等级，存在着血ChE活性的正常个体差异就会影响到对中毒程度所作的判断。例如，以国内一些检验专著中介绍的速率法测定血ChE活性为例，书中提到的ChE活性正常值参考范围为4300～13 200U／L。从这里可以看出：同样都是正常个体，化验结果血ChE活性正常值相差非常大，正常最高参考值是最低参考值的3倍。由于正常情况下存在着ChE活性个体差异非常大，结果就会导致对中毒程度作出不正确判断。例如，假设病人中毒前血ChE活性为4400U／L，发生中毒后，血ChE活性降到4000U／L，而另一例假设中毒前血ChE活性为13 000U／L，发生中毒后，血ChE活性降到4000U／L。在血ChE活性测定值完全一样的情况下，前一种情况血ChE活性实际只降低10%，而后一种情况血ChE活性实际降低了70%。因此，对于这两个血ChE活性测定值相同的病人，血ChE活性实际受抑制程度完全不一样。

6．血ChE活性测定的结果仅仅说明血液中的ChE活性受抑制程度，它并不代表身体各个器官功能的损害程度。在病程早期，身体各器官的功能损害程度主要由各个组织功能酶活性以及维持这个器官正常功能所需的最低功能酶活性所决定。而在恢复期，身体各个器官功能的恢复程度则由各个组织功能酶修复速度、维持这个器官正常功能所需的最低功能酶活性以及效应器受体数量这3种因素共同决定。在血ChE活性相同情况下，不同的中毒方式以及不同的病程阶段，都会影响到器官功能损害程度与血ChE活性之间的关系。在污染有机磷杀虫剂食品引起的中毒，如果食品的毒物含量少，并且在就诊后的初期通过洗胃阻止了毒物在胃肠道内的继续吸收。在这种情况下，ChE活性受抑制最严重的部位是发生在支配胃肠道平滑肌与腺体的副交感神经末梢。因此，有些病人在刚开始出现消化道中毒症状时，血ChE活性受抑制程度较轻，如果洗胃措施早，甚至整个病程中血ChE活性有可能都在正常范围内。

7．由于不同器官与血液之间的ChE更新速度存在着差异，尤其是血浆ChE与红细胞AChE分别需要依靠体内相关器官（肝与骨髓）对其进行更新，而各器官功能酶更新速度又与血ChE更新速度不一样。而且，当体内器官ChE活性长时间受抑制后，可诱导受体功能下调，是其对ACh作用敏感性降低。因此，慢性有机磷杀虫剂中毒病人血ChE活性可以非常低，但是当体内器官ChE活性长时间受到抑制后，由于体内器官内源性ACh蓄积，可抑制胆碱能受体合成，结果病人可以不出现任何的中毒症状或体征。因此，大多数慢性有机磷杀虫剂中毒病人尽管血ChE活性非常低，但是，他们可以不出现急性中毒症状与体征，也不需要抗胆碱药治疗。

8．如果有两种情况：一种情况是在中毒后2h内血ChE活性快速降到最低水平；另一种情况是在中毒2d后血ChE活性缓慢降到最低水平。这两种不同情况的病人，由于农药吸收速度与中毒量不一样，因此，他们之间的中毒程度肯定也不一样。

9．有机磷农药不仅具有急性毒性，而且还具有迟发性神经毒性与细胞毒性。血ChE活性的降低程度只能在一定条件下反映有机磷杀虫剂急性毒性的大小，急性毒性只是与病程早期病死率有关。而血ChE活性受抑制程度不能反映出有机磷农药迟发性神经毒性以及细胞毒性对体内器官的损害程度，但是细胞毒性决定病程后期的病死率。因此，血ChE活性与后期病程病死率根本不成正相关。这也就是说，对于中毒严重的病人，血ChE活性与病死率根本不成正比例。然而，由于判断药物对重度中毒疗效的临床指标正是病死率，因此，这就意味着：以往根据血ChE活性作为划分中毒等级判断依据而写出的论文资料缺乏严密的科学性，所有的这样文章中对资料所作的分析都失去了参考价值。

事实上，大家也都认识到这样一个问题：在急性有机磷农药中毒病人，血ChE活性与临床中毒程度关系不一致。如果把这两种不同的分级方案同时应用于中毒程度的判断，就会出现这种情况：对于同一个病人，如果按照中毒临床现象分级标准来判断，应判定为轻度或中度中毒。但是，如果按照血ChE活性分级标准来判断，应判定为重度中毒。例如在国内的一份临床资料中，被统计的血ChE活性＜30%的中毒病人共有12例。按照临床中毒现象进行中毒程度判断，5例判断为轻度中毒，2例判断为中度中毒，而被判断为重度中毒的仅为5例，不符合率接近于60%。

其实，即使按照血ChE活性分级与按照中毒现象分级所得出的结果完全符合，在一些情况下，这两种划分中毒程度方法仍然是不合理的。这里举两个实例来说明：有个病人仅吞服敌敌畏乳油一口，入院时除严重的胃肠道中毒现象与肌束颤动外，病人还出现血氧饱和度轻度降低与短暂的气促（最快呼吸频率达到24／min）。这些现象经过吸氧后就有明显好转，接着在静脉注射了一次5mg阿托品后的很短时间内，呼吸系统与消化系统中毒症状就都完全消除，在继续使用阿托品与氯解磷定治疗后，病程中未出现严重的呼吸衰竭，也未发生过肺水肿。住院过程每天用纸片法测定血ChE活性，测定结果在病程中最低血ChE活性为0U（这种测定方法的正常值参考范围为30～75U），但是经过5d治疗，血ChE活性就恢复到接近正常，病人治愈出院。而另一个病人吞服乐果乳油400ml，临床上除了在病程早期出现肺水肿以及急性呼吸衰竭危象外，病程后期还出现多器官功能衰竭，并且用纸片法测定，在整个4d病程中血ChE活性都是0U，病人最终死亡。按照目前的中毒分级标准，无论是根据临床现象制定的分级方案或是根据血ChE活性制定的分级方案，2例病人都划分为重度中毒。这样的分级方案显然不合理。

就我市的目前情况而言，前一类病例大多数是在乡镇医院就地治疗，而后一类病例大多数转送到我们医院治疗。如果对疗效的结果进行分析：在我市的多数乡镇医院，治疗重度有机磷农药中毒是极低病死率或零病死率。而在我们医院，治疗重度急性有机磷农药中毒反而是高病死率。很显然，按照目前的中毒程度分级标准，由于分级判断标准设定不合理，结果按照这种判断标准统计出来的疗效失去统计意义。

由于国内的各个医院所遇到的这种情况不同，如果对重度有机磷农药中毒病死率进行统计，得出的结果将会差别很大。例如，根据国内一份资料，在110例急性有机磷杀虫剂或有机磷农药中毒病人中，他们统计出的重度中毒病人有74例，占67%。而总死亡人数只有12例，这份资料中的重度中毒病死率为16%。而在另一份样本数接近的临床资料，在132例有机磷杀虫剂或急性有机磷农药中毒病人中，他们统计出的重度中毒病人只有14例，占10%。而总死亡人数却达到6例，这份资料中的重度中毒病死率高达43%。这两份资料不仅重度中毒所占的比例差别很大（前者是后者6．7倍），而且重度中毒的病死率也差别明显（后者是前者2．7倍）。这两组病例重度中毒所占的比例与病死率刚好相反，这只能说明一个问题：出现统计结果极大差别的原因是不合理中毒程度分级方案所造成的。

三、根据是否出现N样毒性反应来制定分级方案

在国内医学书中，有的作者提出：把是否出现N样毒性反应来区分轻度中毒与中度中毒，这种简化的中毒分级方案也不合理，其理由有以下几点。

1．腺体过度分泌型肺水肿属于M样毒性反应，可危及生命。而肌束颤动虽然属于N样毒性反应，但不危及生命。

2．就骨骼肌中毒情况而言，肌束颤动与呼吸肌麻痹都属于N样毒性反应。但是肌束颤动在临床上很常见，不危及生命，而呼吸肌麻痹却危及生命。因此，把这两种情况划分在同一个中毒等级显然是不合理的。

3．在对肌束颤动判断上，最常见的问题是：有些肥胖的病人虽然临床中毒症状很严重，却很难观察到肌束颤动。尤其是病人在夜间就诊，在非自然光线情况下，更难观察到肌束颤动。有的文章中提到，在一些中度与重度中毒病人观察不到肌束颤动，这就影响对中毒程度作出合理的判断结论。

4．把出现中枢性循环障碍现象都归类为重度中毒，这也不合理。因为，如果循环不良属于交感神经M样毒性反应，通常在使用剂量不大的阿托品后，就可以使皮肤转红与转温。对生产性中毒与食物中毒，如果治疗合理，可以做到零病死率。但是，如果循环不良是由交感神经N受体失敏型毒性反应与M样毒性反应共同引起的，就有可能出现死亡。然而，当病人出现面色苍白与皮肤冰冷，究竟是交感神经M样毒性反应，还是N受体失敏型毒性反应，对这种中毒现象的产生，很难进行准确区分。此外，如果发生阿托品使用过量，产生过度的药物抗N样作用导致交感神经系统兴奋性降低，病人也会出现组织供血不良现象。这种难以被阿托品纠正的中毒临床表现，有可能误认为是有机磷杀虫剂中毒引起的中枢性循环衰竭。

5．虽然急性呼吸衰竭与ARDS都会引起死亡，但是有机磷杀虫剂急性毒性引起的呼吸衰竭对解毒药（阿托品与氯解磷定）以及通气治疗有效，而ARDS无特效的解毒措施。因此前者病死率较低，而后者病死率极高。很显然，把这两种情况划分在同一中毒等级也不合理。