血脂异常的治疗

(一)生活方式治疗

所有血脂异常患者应当采取生活方式治疗(TLC)、包括增强体力活动、维持理想的体重(通常需要减重)、戒烟、低脂和低胆固醇饮食,以及多食水果、蔬菜、谷物和纤维.

TLC可降低LDL-C近30%,因此可作为预防治疗的基础.避免饮酒、戒烟、增加体力活动和合理饮食在治疗高三酰甘油血症时尤为重要.这些方式干预的主要目标是降低作为冠心病等危症的新发糖尿病.成功实施这些干预极具挑战性,但饮食控制、减重和增强体力活动有益于健康.

(二)药物治疗

临床上供选用的调脂药物可分为5类:①他汀类.②贝特类.③烟酸类.④树脂类.⑤胆固醇吸收抑制药.⑥其他调脂药.

1.他汀类 也称3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药,具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性,继而上调细胞表面LDL受体,加速血浆LDL的分解代谢,此外还可抑制VLDL的合成.因此,他汀类药物能显著降低TC、LDL-C和Apo B,也降低TG水平和轻度升高HDL-C.此外,他汀类还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用,这些作用可能与冠心病事件减少有关,他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物.

他汀类药物临床应用的具体建议:根据患者的心血管疾病和等危症、心血管危险因素、血脂水平决定是否需要用降脂治疗,如需用药,先判定治疗的目标值.根据患者血中LDL-C或TC的水平与目标值间的差距,考虑是否单用一种他汀类药物的标准剂量可以达到治疗要求,如可能,按不同他汀类药物的特点(作用强度、安全性和药物相互作用)及患者的具体条件选择合适的他汀类药物.如血LDL-C或TC水平甚高,估计单用一种他汀类药物的标准剂量不足以达到治疗要求,可以选择他汀类药物与其他降脂药合并治疗.如用他汀类药物后发生明显的不良反应,例如肌痛,血清肌酸激酶(CK)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)超越安全限度,则停用他汀类药物,改用其他降脂药.

2.贝特类 亦称苯氧芳酸类药物,此类药物通过激活过氧化物酶增生体活化受体α(PPARα),刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoAⅠ和apoAⅡ基因的表达,以及抑制apoCⅢ基因的表达,增强LPL的脂解活性,有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白,降低血浆TG和提高HDL-C水平,促进胆固醇的逆向转运,并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变.

临床上可供选择的贝特类药物有:非诺贝特,片剂0.1g,每日3次;微粒化胶囊0.2g,每日1次.苯扎贝特0.2g,每日3次.吉非贝齐0.6g,每日2次.贝特类药物平均可使TC降低6%～ 15%,LDL-C降低5%～20%,TG降低20%～50%,HDL-C升高10%～20%.其适应证为高三酰甘油血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症.

3.烟酸类 烟酸属B族维生素,当用量超过作为维生素作用的剂量时,可有明显的降脂作用.烟酸的降脂作用机制尚不十分明确,可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝中VLDL合成和分泌有关.

烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型.速释剂不良反应明显,一般难以耐受,现多已不用.缓释型烟酸片不良反应明显减轻,较易耐受.烟酸缓释片常用量为1～2g,每日1次.一般临床上建议,开始用量为0.375～0.5g,睡前服用;4周后增量至1g/d,逐渐增至最大剂量2g/d.烟酸可使TC降低5%～20%,LDL-C降低5%～25%,TG降低20%～50%,HDL-C升高15%～35%.适用于高三酰甘油血症,低高密度脂蛋白血症或以TG升高为主的混合型高脂血症.

4.胆酸螯合剂 主要为碱性阴离子交换树脂,在肠道内能与胆酸呈不可逆结合,因而阻碍胆酸的肠肝循环,促进胆酸随大便排出体外,阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收.通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体,加速LDL血液中LDL清除,结果使血清LDL-C水平降低.

常用的胆酸螯合剂有考来烯胺(每日4～16g,分3次服用),考来替泊(每日5～20g,分3次服用).胆酸螯合剂可使TC降低15%～20%,LDL-C降低15%～30%;HDL-C升高3%～5%;对TG无降低作用甚或稍有升高.临床试验证实这类药物能降低主要冠状动脉事件和冠心病死亡.

5.胆固醇吸收抑制药 胆固醇吸收抑制药依哲麦布(ezetimibe)口服后被迅速吸收,且广泛地结合成依哲麦布-葡萄糖苷酸,作用于小肠细胞的刷状缘,有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收.由于减少胆固醇向肝的释放,促进肝LDL受体的合成,又加速LDL的代谢.

常用剂量为10mg/d,使LDL-C约降低18%,与他汀类药物合用对LDL-C、HDL-C和TG的作用进一步增强,未见有临床意义的药物间药动学的相互作用,安全性和耐受性良好.

6.其他调脂药

(1)普罗布考:此药通过掺入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢而产生调脂作用.

(2)n-3(ω-3)长链多不饱和脂肪酸:主要为二十碳戊烯酸(EPA)和二十二碳己烯酸(DHA),二者为海鱼油的主要成分,制剂为乙酯,高纯度的制剂可用于临床.

(三)特殊人群的血脂异常治疗

1.糖尿病

(1)糖尿病血脂紊乱的治疗原则:①高脂血症治疗用于冠心病预防时,若对象为临床上未发现冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾病者,属于一级预防,对象为已发生冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾病者属于二级预防.②一级预防要根据对象有无其他危险因素及血脂水平分层防治.③以饮食治疗为基础,根据病情、危险因素、血脂水平决定是否或何时开始药物治疗.

(2)非药物治疗措施:包括饮食和其他治疗性生活方式的调节,用于预防血脂代谢紊乱,也是血脂异常治疗的基础.

①饮食调节,其目的是保持合适的体重,降低过高的血脂水平,兼顾其他不健康的饮食结构,如限制食盐量.可采用的方式有控制摄入总热量,特别强调减低脂肪,尤其胆固醇和饱和脂肪酸的摄入量;适当增加蛋白质和糖类的比例;减少饮酒或戒烈性酒.

②其他非药物治疗措施:包括运动锻炼和戒烟.

(3)药物治疗措施:适用于治疗性生活方式干预后疗效不满意者,冠心病发病危险较高或已有冠心病者.

(4)LDL-C作为首要治疗目标,要达到防治心血管疾病的目的,首先要考虑降低LDL-C,其目标水平依心血管疾病危险程度而定.

①糖尿病伴心血管病患者为极高危状态,应采用他汀类药物治疗,将LDL-C降至2.07mmol/L(80mg/d)以下或较基线状态降低30%～40%.

②大多数糖尿病患者即使无明确的冠心病,也应视为高危状态,治疗目标为LDL-C≤2.59mmol/L(100mg/dl),治疗首选他汀类药物.

③无心血管病的糖尿病患者其基线LDL-C为2.59mmol/L (100mg/dl)时,是否起用降LDL-C药必须结合临床判断.

(5)高三酰甘油血症治疗目标

①血清TG水平临界升高在1.70～2.25mmol/L(150～ 199mg/dl)时,治疗措施为非药物治疗,包括治疗性饮食、减轻体重、减少饮酒、戒烈性酒等.

②如血清TG水平在2.26～5.65mmol/L(200～499mg/dl)时,可应用贝特类药物.

降低TG还有另外的作用:①降低TG纠正脂毒性可减轻机体的胰岛素抵抗和保护胰岛B细胞功能,有益于阻止糖耐量恶化.②在TG≥5.65mmol/L(500mg/dl)者易反复发生胰腺炎,不仅会使糖尿病恶化,还可能因胰腺炎的并发症危及生命,此时应先考虑使用贝特类药物迅速降低TG水平.

(6)低高密度脂蛋白血症治疗目标:HDL-C低于1.04mmol/ L(40mg/dl)是冠心病的独立预测因素.HDL-C低的患者如果LDL-C水平较高,治疗的首要目标是LDL-C.LDL-C达标后,当有高三酰甘油血症时,下一个目标是纠正低HDL-C.低HDL-C与胰岛素抵抗密切相关,因此能改善机体胰岛素敏感性的TLC (如减肥和增加体力活动)和药物(如胰岛素增敏剂)都有助于提高血HDL-C水平.使HDL-C≥1.04mmol/L(40mg/dl)应作为已有心血管疾病或尚无心血管疾病但已是高危患者的治疗目标.

戒烟、减轻体重、减少饱和脂肪酸和胆固醇摄入、增加不饱和脂肪酸摄入、规律运动,有助于升高HDL-C.TLC未能达标时加用药物治疗,选用贝特类或烟酸类,烟酸缓释制剂能较好地升高HDL-C,可视情况选用.

2.代谢综合征 代谢综合征的血脂异常表现为TG水平高、HDL-C水平低、sLDL增多.代谢综合征防治的主要目标是预防临床心血管病以及非胰岛素依赖型糖尿病的发病,对已有心血管疾病者则要预防心血管事件再发.代谢综合征时调脂的目标是较为一致的,即TG<1.70mmol/L(150mg/dl)、HDL-C≥1.04mmol/L(40mg/dl).

(1)基本危险因素的治疗:长期预防心血管病与防治糖尿病.

①腹部肥胖:通过生活方式改变使体力活动增加和限制摄入饮食的热量,使体重在1年内减轻7%～10%,争取达到BMI和腰围正常化.

②体力活动:规则的中等强度体力活动.每周有5～7d每天步行30～60min以上轻或中等强度运动.对有心血管病者,在危险评估和运动试验后指导其运动量.

③控制饮食:推荐饮食中饱和脂肪<7%总热量,胆固醇< 200mg/d,总脂肪占总热量的25%～35%.饮食调整中除热量摄入限制外,要多食全谷类及纤维素食品.根据标准体重及平时体力活动情况将热量限制在一定范围内.保持饮食中的糖类(55%～65%)、脂肪(20%～30%)、蛋白质(15%左右)的合理比例.对于TG水平特别高者应将糖类的比例进一步减少,增加蛋白质的比例.

(2)血脂异常的治疗:按危险程度和血脂异常的类型决定治疗目标和措施.

①低度危险:坚持TLC.如LDL-C≥4.92mmol/L(190mg/ dl),加用药物治疗.LDL-C 4.14～4.92mmol/L(160～189mg/ dl)者,根据临床考虑是否加用药物治疗.治疗目标为LDL-C< 4.14mmol/L(160mg/dl).

②中度危险:基线LDL-C≥3.37mmol/L(130mg/dl)者给予TLC,必要时加用药物治疗;如LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/ dl),TLC同时加用药物治疗.基线LDL-C:2.59～3.34mmol/L (100～129mg/dl)而主要危险因素控制不好者,可考虑启用降脂治疗.治疗目标为LDL-C<3.37mmol/L(130mg/dl).

③高危患者TLC加降LDL-C药物.基线LDL-C≥2.59mmol/L(100mg/dl)者即用降脂药物;已治疗而LDL-C仍≥2.59mmol/L(100mg/dl)者,加强降LDL-C治疗.基线LDL-C< 2.59mmol/L(100mg/dl)者,按临床判断用药.治疗目标为LDLC<2.59mmol/L(100mg/dl),如属于极高危,治疗目标为LDL-C <2.07mmol/L(80mg/dl).

④非HDL-C升高者:对高危患者或是积极降脂并使LDL-C已达标,但非HDL-C仍高者,加用贝特类(非诺贝特优先)药物或烟酸.如TG≥5.65mmol/L(500mg/dl)应及早启用贝特类药物或烟酸治疗.

⑤HDL-C低者:强化TLC,减低体重,增加体力活动.

(3)高血压的治疗:血压≥140/90mmHg的非糖尿病患者,用降压药使血压达到140/90mmHg以下;血压≥130/80mmHg的糖尿病患者用降压药使血压达到130/80mmHg以下.在降压治疗的同时要强调TLC的重要性.

(4)高血糖的治疗:对血糖调节异常者,可采取饮食控制、增加体力活动、减低体重,使血糖恢复正常;已有糖尿病者,在生活方式的干预下,加用降糖药物,使糖化血红蛋白(HbA1c)<6.5%.

(5)促栓状态:高危患者启用低剂量阿司匹林,已有粥样硬化心血管病而对阿司匹林禁忌者用氯吡格雷.中度高危者考虑低剂量阿司匹林预防.

(6)促炎状态:生活方式治疗.

3.其他

(1)急性冠状动脉综合征的降脂治疗:因急性冠状动脉综合征或行PCI收住院治疗的患者,应在住院后立即或24h内进行血脂测定,并以此作为治疗的参考值.急性冠状动脉综合征属于极高危,无论患者的基线TC和LDL-C值是多少,均应尽早给予他汀类药物治疗.原已服用降脂药物者,发生急性冠状动脉综合征时不必中止降脂治疗,除非出现禁忌证.急性冠状动脉综合征时,他汀类药物的剂量可以较大,如无安全性方面的不利因素,可使LDL-C降至<2.07mmol/L(80mg/dl)或在原有基线上降低40%以上.在住院期间开始药物治疗有明显的益处,即可调动患者坚持降脂治疗的积极性,使医师和患者自己更重视出院后的长期降脂治疗.

(2)重度的高胆固醇血症:如空腹血清TC≥7.76mmol/L (300mg/dl)或LDL-C≥5.18mmol/L(200mg/dl),常见于明显基因异常者,如单基因型家族性高胆固醇血症(FH)、家族性载脂蛋白B缺陷症和多基因型高胆固醇血症等.对于这些情况,无论患者是否有冠心病或危险因素,都应积极进行治疗.对于FH患者,能有效降低胆固醇的药物首推普罗布考.对严重的高胆固醇血症患者,也可考虑联合用药措施,如他汀类药物加普罗布考、胆酸螯合剂、依哲麦布、烟酸、贝特类药物等,以达到治疗的目标值.

(3)中度以上的高三酰甘油血症:TG升高是冠心病的独立危险因素.TG水平在1.70～2.26mmol/L(150～199mg/dl)者,主要采取非药物治疗措施,减轻体重,增加体力活动.如TG水平在2.26～5.65mmol/L(200～499mg/dl)者,HDL-C成为治疗的次级目标.TG≥5.65mmol/L(500mg/dl)时,首要目的是通过降低TG来预防急性胰腺炎的发生,治疗选用贝特类或烟酸类.

(4)低高密度脂蛋白血症:对于冠心病患者或心血管疾病高危人群,在常规进行血脂检测时应包括HDL-C的测定.这不仅有助于分析个体发生冠状动脉事件的危险性,而且有益于制定心血管病防治的具体措施.推荐:①对于单纯低HDL-C的个体,应先采用改善生活方式的措施,鼓励进行生活方式的改变,包括戒烟、减轻体重、增加不饱和脂肪酸摄入、规律运动以及适量饮酒,以达到升高HDL-C的目标.②对低HDL-C、低危LDL-C患者或用他汀类药物后HDL-C仍低者,给予烟酸类或贝特类药物治疗.烟酸类或贝特类药物可中度升高HDL-C,且同时能降低非HDL-C和TG.③对低HDL-C且属高危者,宜用他汀类药物合并烟酸或贝特类药物.

下列措施对升高HDL-C具有非常重要的作用:①减轻体重.②适量运动.③戒烟.④适量饮酒.适度饮酒可升高HDL-C,但这取决于肝能正常合成HDL-C.

(5)混合型血脂异常的治疗:混合型血脂异常[高低密度脂蛋白血症伴高三酰甘油血症和(或)低高密度脂蛋白血症]和严重的高低密度脂蛋白血症是常见的血脂异常类型,治疗上使用一种降脂药难以使血脂水平满意达标,常需要联合作用机制不同的降脂药物.联合降脂药物治疗具有如下优点.①相当一部分患者使用单一降脂药物不能达标时,联合用药可提高血脂水平的达标率.②联合用药充分发挥药物互补协同作用,有利于全面调整血脂异常.③避免增大一种药物剂量而产生不良反应.因此,在以他汀类药物作为大多数血脂异常患者的首选治疗药物的基础上,联合另一种降脂药以全面改善血脂异常或增强安全性,旨在进一步降低心血管病的危险.

(6)老年人血脂异常的治疗:调脂治疗防治冠心病的临床益处不受年龄的影响,对于老年心血管危险人群同样应进行积极的调脂治疗.由于老年人常患有多种慢性疾病需服用多种药物治疗,加之有不同程度的肝、肾功能减退及药动学改变,易发生药物相互作用和不良反应,因此降脂药物剂量的选择需要个体化,起始剂量不宜太大,在监测肝、肾功能和CK的条件下合理调整药物用量.在出现肌无力、肌痛等症状时需与老年性骨、关节和肌肉疾病鉴别,及时复查血清CK水平.