肾脏－机体体液反馈系统对动脉血压的长期调节机制

从生理机制上来说，动脉血压是心输出量和总外周阻力产生的。这样，在探讨高血压的机制时，就很容易将重点放在直接影响血管和心脏功能的因素上，而勿视肾脏在调节动脉血压中的作用。高血压是长期血压调节紊乱的结果，与细胞外体液容量的调节密切相关，后者是由体液摄入和肾排泄间的平衡所决定的。体液摄入和排出之间暂时的失平衡也足以改变细胞外液容量及心输出量，最终通过自身调节机制改变外周血管阻力。

为了维持生命，在稳态情况下液体的摄入和排泄之间必须保持精确平衡，该项任务是由多个系统来完成的，这些系统调节因摄入改变而做出反应的肾脏排泄功能，对机体来说，维持体液平衡实际上比维持正常水平的血压更为关键。因此，当肾脏功能受损时，血压的缓慢增高通常是作为一种代偿机制以增加肾脏分泌和排泄，并由此重建电解质和体液新的平衡。

（一）压力促钠排泄作用是肾脏－机体体液反馈的主要组成成分

压力促钠排泄是指血压增高后肾脏排钠作用提高的一种效应，该效应在慢性血压增高中发挥其调节潜能。肾脏排钠增加，随之利尿作用增加，结果血压降低。只要肾脏功能未受损，仅仅数个毫米汞柱（mmHg）的血压增高也将触发肾脏排钠的大幅度增加。慢性血压增高之所以能促使肾排钠作用增强，其中主要原因之一是因为各种内分泌激素参与了该调节过程。

肾压力促钠排泄机制是反馈系统的主要组成成分，正常情况下使机体的血压和体液容量维持在稳定水平。增高动脉血压的紊乱因素，例如外周血管阻力的增加，将通过肾脏的排钠利尿作用促使钠和水的排泄。只要肾脏的排泄超过液体的摄入，细胞外液的容量将继续减少，从而减少静脉回流和心输出量直至血压恢复到正常，液体摄入和排泄又回复到原来的平衡。当血压降低时，相反的机制将会发生。

（二）高血压时肾压力促钠排泄作用的重整

肾脏压力促钠排泄作用机制的特点是它具有巨大的反馈增益，这意味着它在启动后将持续发挥作用直至动脉血压回复到原起点为止。因此，只要压力促钠排泄作用未改变，任何导致动脉血压增高的紊乱因素，比如总外周阻力增加等因素将因排钠的增加而被对抗。在血压持续增高的情况下，为了维持盐的平衡，压力促钠排泄作用必将发生相应的改变以适应较高的血压。

虽然在各型高血压，尤其是在人类原发性高血压中，肾压力促钠排泄作用肯定是被重整过的，但肾脏功能受损的确切原因仍然不十分明确。在高血压确诊后，即使是在高血压缓慢而隐匿的发展过程中，测量反映肾脏功能的诸多参数，比如血清肌酐水平、肾小球滤过率或肾血流量，通常也不会显示出明显的不正常，原因是因为这些参数本身是高血压病理生理调节过程的表现，同时也是肾功能改变和液体平衡回复到近乎正常水平的代偿机制的表现。在某些原发性高血压的患者中，一些反映肾功能的参数，如肾血流量和肾小球滤过率是增高的，表明压力促钠排泄作用受损可能是肾小管重吸收增加而非肾血管收缩所致。而在另一些病人，肾小球滤过率和肾血流量可能是正常或者降低的。因此，在不同的原发性高血压患者中，多项肾功能的受损似乎与肾压力促钠排泄作用的受损有关。不过可以肯定的，有一项反映肾功能的指标在所有原发性高血压患者中都是受损的，即肾压力促钠排泄作用机制的受损。

在血压正常和血压增高的个体中，很多神经内分泌系统调控着肾压力促钠排泄这一作用机制，与此同时，这些系统也调控着肾脏的血流动力学和肾小管的重吸收。通过这些效应，各种激素发挥着他们对血压的长期调节作用。

（三）肾素－血管紧张素系统

肾素－血管紧张素系统是机体最强大的调节体液容量和动脉血压的激素系统。该系统中最主要的物质血管紧张素Ⅱ，是一种很强的血管收缩剂，其对动脉血压的长程效应与其对肾脏的直接和间接作用密切相关。

血管紧张素Ⅱ对肾压力促钠排泄具有长程和强有力的影响。当肾素－血管紧张素系统完全发挥作用时，动脉血压和肾排钠之间的相互关系表现为在较宽范围内盐摄入的钠平衡，而动脉血压的变化却不大。存在这种相互关系的最主要原因是当钠摄入增多时血管紧张素Ⅱ被抑制，而当限制钠盐摄入时血管紧张素Ⅱ水平增高。血管紧张素Ⅱ的这种变化依次改变着肾的血流动力学和肾小管重吸收，有助于在钠盐摄入变化时适时调节肾对钠的排泄而不需要触发动脉血压的明显改变来维持钠的平衡。换句话说，当肾素－血管紧张素系统发挥正常效应时，在大多数病例血压对钠是相对不敏感的。

如果肾素－血管紧张素不能对钠摄入的改变做出有效反应的话，这其中既可能是因为固定的、非常低的血管紧张素Ⅱ水平，也可能是因为固定的、非常高的血管紧张素Ⅱ水平，那么在这种情况下血压就变得对钠盐非常敏感了。例如，如果以低速率输注血管紧张素Ⅱ，这种速率开始的时候对血压并没有多大的作用，但却阻止了血管紧张素Ⅱ水平被抑制，此时将使肾压力促钠排泄作用受损，从而导致盐摄入增加时需要动脉血压较大幅度的增高来维持钠的平衡。使用ARB或ACEI阻止血管紧张素Ⅱ的合成也使得血压对盐非常敏感，尽管这些制剂增加了肾脏排泄功能以致在较低血压水平时就能够维持钠的平衡。这样，不能抑制血管紧张素Ⅱ的合成在很大程度上削弱了肾压力促钠排泄的效应，并导致血压水平对盐非常敏感。无论血管紧张素Ⅱ水平是否不适当地升高或是不适当地降低，这都是不争的事实，即在前述任何一种状况中，随着盐摄入的增加，如果血管紧张素Ⅱ合成不减少将引起血压随盐摄入的增加而增高，随着盐摄入减低至正常水平以下时血压降低。但是，血管紧张素Ⅱ水平不适当地增高将显著引起血压被调整至高的水平。

在血管紧张素Ⅱ引起的慢性高血压过程中，如果肾灌注压被有效控制以阻止肾脏压力促钠排泄作用的话，那么就可以解释动脉血压、钠的排泄和血管紧张素Ⅱ之间相关关系的重要性。输注血管紧张素Ⅱ通常会引起暂时性的排钠减少，持续1～2d，随后排钠效应快速回复至原来正常水平。这与从盐皮质激素过多的钠潴留中“逃逸”出来的现象类似。但是，在血管紧张素Ⅱ引起的高血压过程中，当肾脏灌注压被有效控制在正常压力时，是不会发生从钠潴留中逃逸现象的，而且蓄积的钠平衡将持续增加直至数天后肺水肿症状发生为止。

我们在输注抗促钠排泄激素或抗利尿激素，如螺内酯、血管加压素、肾上腺素和促肾上腺皮质激素（ACTH）导致的其他类型的慢性高血压动物实验模型中也发现有类似的结果。在任何一种模型中，当肾的排泄功能没有被过高水平的抗利尿激素损伤时，压力促钠排泄机制在维持钠和水的平衡中发挥着主导作用。

1．血管紧张素Ⅱ对肾血流动力学的作用　肾小球滤过率降低或者肾小管重吸收增加时，血管紧张素Ⅱ将发挥其潴钠作用以及其调节肾压力促钠排泄作用。但是较多的证据却表明，生理水平内的血管紧张素Ⅱ，例如因钠的耗竭或者肾动脉狭窄导致肾素－血管紧张素系统被激活时，通常不会降低肾小球滤过率，但的确会增加肾小管的重吸收并有助于阻止肾小球滤过率的降低。

（1）血管紧张素Ⅱ介导的出球动脉的收缩：作为一种代偿机制，肾素－血管紧张素系统通常在动脉血压降低和肾低灌注，如严重的钠耗竭、肾动脉狭窄或充血性心力衰竭等状态下被激活。在这些状态中，通过输注ARB或ACEI制剂阻止肾内或循环中的血管紧张素Ⅱ，可以降低肾小球的滤过率，即使肾血流量是保留的。在这些状态中，阻止血管紧张素Ⅱ导致的肾小球滤过率受损可能与抑制血管紧张素Ⅱ对出球动脉的收缩效应有关，同时血压降低。

肾素－血管紧张素系统通常与其他的自动调节机制，如管球反馈和肌源性活动一起发挥作用，从而在肾脏灌注降低过程中维持相对恒定的肾小球滤过率。当肾灌注压低到非常低的水平，接近于自动调节界限或者当其他紊乱，如钠耗竭加上低肾灌注压时，血管紧张素Ⅱ的效应将是最重要的。在患有双侧肾动脉狭窄或者独肾肾动脉狭窄的患者中，血管紧张素Ⅱ对出球动脉的收缩效应更为重要。在这些病例中，ACEI或ARB可以引起严重的肾小球滤过率的降低。血管紧张素Ⅱ对出球动脉的收缩效应也有助于防止充血性心力衰竭、Batter综合征、严重钠耗竭，或者因肝硬化或低蛋白血症导致的高血清蛋白血浓度降低等过程中肾小球滤过率的降低。

通过稳定肾小球滤过率，血管紧张素Ⅱ对出球动脉的收缩效应有助于维持代谢产物的正常排泄，后者基本上取决于肾小球滤过率以便肾清除。同时，通过增加肾小管重吸收的多种机制，血管紧张素Ⅱ引起钠和水的潴留。

（2）高血管紧张素Ⅱ水平加剧灌注过度肾脏的肾小球损伤：在低灌注肾单位中，虽然阻断血管紧张素Ⅱ对出球动脉的收缩效应可能导致肾小球滤过率的进一步下降，但当肾脏处于低灌注状态而血管紧张素Ⅱ的合成又未被适当抑制时，正如在糖尿病或某些导致进行性肾小球硬化的高血压类型中所见的那样，阻断肾素－血管紧张素Ⅱ系统仍然是可以带来好处的。在这些病例中，阻断肾素－血管紧张素Ⅱ系统降低出球动脉的阻力，同时也降低血压。因此也使灌注过度和牵张过度的肾小球毛细血管中的肾小球囊内静水压及血流对血管壁的剪切力降低。实验和临床研究结果表明，在防止肾小球损伤，减慢可能因为或者至少部分是因为肾小球囊内静水压的大幅度降低所致的肾疾病的进程中，肾素－血管紧张素系统阻滞药可能比其他抗高血压药物更为有效。

（3）血管紧张素Ⅱ通过非血流动力学效应引起肾损伤：使用ACEI或ARB阻断肾素－血管紧张素系统能够延缓糖尿病和高血压患者的肾损伤的进程是没有疑问的。不太清楚的是，肾素－血管紧张素系统的过度激活对肾的毒性作用是否主要是因为血管紧张素Ⅱ直接的组织特异性效应还是血管紧张素II的血流动力学效应，包括血压增高、出球动脉收缩所致，因为它们都提高肾小球囊内静水压。

生理研究并不支持这样的概念，即在血压不增高的情况下，血管紧张素Ⅱ水平的中度增高加速肾损害。例如，因钠耗竭引起的肾素－血管紧张素系统的激活并不引起肾损害。还有就是，在Goldblatt高血压钳夹模型中，双肾都被钳夹的肾中并没发现有任何肾受损的迹象，这种模型的肾长期暴露于非常高水平的血管紧张素Ⅱ的状态中，通过钳夹肾动脉阻止血压增高。相反，暴露于高血压而未被钳夹的肾，血管紧张素Ⅱ水平中度增高即引起肾的严重受损。

血管紧张素Ⅱ通过其促组织纤维化的直接作用导致靶器官受损，很大程度上是基于以下主要证据：离体研究显示，血管紧张素Ⅱ可以直接引起血管增厚，增加各种组织，包括肾小球系膜细胞的纤维合成；有些实验研究结果表明，阻断肾素－血管紧张素系统是通过不依赖于血压降低的机制使肾损害和蛋白尿减轻的。大部分实验室的研究结果有一定的局限性，因为需要很高的血管紧张素Ⅱ浓度（通常是10－6　mol/L或更高）才能产生组织纤维化。很多在体研究是在采用非直接方法、间断测量血压的情形下完成的。在老鼠身上所做的研究，24h的血压由无线遥测直接测量，结果表明，血压降低基本上与肾得到保护和肾素－血管紧张素系统被抑制相关。

有关糖尿病和非糖尿病肾病理的临床研究结果显示，与其他抗高血压药物相比，在减慢肾脏疾病进程方面，阻断肾素－血管紧张素系统可以获益。不过，大多数研究并没有分析全天的血压水平以准确评估血流动力学对肾脏的负荷。来自于2个大型临床研究，RENAAL（血管紧张素Ⅱ拮抗药氯沙坦降低2型糖尿病终点事件研究）和IDNT（厄贝沙坦糖尿病肾脏病理研究）的结果解释了在肾脏疾病中评估血压作用时常用方法的局限性。以血管紧张素受体拮抗药治疗糖尿病肾病的患者，肾小球滤过率每年以近5ml/min速度减低，而糖尿病患者以其他抗高血压药物治疗时，肾小球滤过率则以每年近6ml/min的速度降低。因为在糖尿病肾病和高血压未治疗的患者中，每年肾小球滤过率降低的速度大概是12ml/min左右。因此所有有效降低血压的抗高血压药物都表现出保护肾脏的功效。与其他治疗比较，采用血管紧张素Ⅱ受体拮抗药治疗可以观察到每年肾小球滤过率降低的速度更进一步减慢了1ml/min左右，虽然幅度是极小的但可以用该组患者血压比对照组更为降低来解释。因此，如果在临床和动物实验研究中血压被精确评估了的话，那么结果便提示，系统动脉血压和肾小球囊内静水压的降低，至少可以部分解释阻断肾素－血管紧张素系统所带来的对肾脏的益处。

（4）在灌注过度的肾脏中血管紧张素Ⅱ的不良效应：已注意到的是，如果血管紧张素Ⅱ合成不能被恰当地减少将引起盐敏感性高血压，并增加肾小球压力，这本身会引起肾脏损害。肾小球开始对压力和血流剪切力的增加发生反应，随之肾小球系膜细胞增殖和纤维合成增加，这样做的目的是防止肾小球毛细血管被过度牵拉和伸直。随着时间的推移，持续的结构防御改变侵蚀着毛细血管腔，又伴随着基底膜的增厚，如果毛细血管壁的剪切力不因肾小球压力减低而减轻的话，最终将导致肾小球毛细血管功能的损失。

毛细血管功能损失将引起钠和水的潴留，并进一步损伤肾脏压力促钠排泄作用，引起血压的更进一步增高。尽管较高的血压对于迅速恢复钠平衡是必须的，但它也会导致肾小球的进一步损伤。这样，肾小球的过度灌注，尤其是在血管紧张素Ⅱ水平增高和系统高血压存在的情况下，可能促发缓慢的、引起越来越多肾单位损失的、压力促钠排泄作用增强的、血压越来越高以维持钠水平衡的恶性循环。阻断肾素－血管紧张素系统，不仅仅是通过降低血压，而且还通过降低出球动脉的阻抗从而打断这种循环，这有利于降低肾小球毛细血管内静水压和血管壁的剪切力。

2．血管紧张素Ⅱ促进钠的重吸收　血管紧张素Ⅱ的抗利尿作用主要是由其提高肾小管重吸收的功效介导的。血管紧张素Ⅱ通过肾内和肾外效应，如刺激醛固酮从而增加肾小管对钠的重吸收。血管紧张素Ⅱ的直接肾内作用发生在浓度非常低的时候，比需要发挥肾外效应，如收缩周围血管那样的浓度还要低。例如，当浓度低至10－12　M时，血管紧张素Ⅱ就能使出球动脉收缩，而周围动脉此时非常不敏感。当浓度低至10－13　M时，血管紧张素Ⅱ也直接增加肾小管的转运功能。这样，在非常低浓度的情形下，血管紧张素Ⅱ发挥其两大肾内效应，这与其钠水潴留作用相关，包括收缩出球动脉和直接刺激肾小管钠的转运。

（1）改变肾小管周围毛细血管动力学和髓质血流：血管紧张素Ⅱ介导的出球输动脉的收缩减少了肾脏血流量以及肾小管周围毛细血管内静水压，而同时因滤过率的增加却导致了肾小管周围胶体渗透压的增高。这些变化降低了肾间质液体静水压（RIHP）并提高了肾小球囊内的胶体渗透压，因此而增加了跨肾小管上皮的液体重吸收的推动力，并减少了钠主动重吸收至细胞间隙的回漏。

血管紧张素Ⅱ介导的肾髓质血流量的减少，既可能是其使出球动脉收缩的结果，也可能是它对肾直小血管的直接效应，还可能与Henle环和集合管重吸收增加有关。这样，有几种机制参与了该过程，通过这些机制而发生的肾血流量的细微改变能够增加钠的重吸收，但不伴有肾小球滤过率和钠滤过负荷的改变。

（2）近端肾小管钠重吸收的增加：多项研究表明，血管紧张素Ⅱ在非常低的生理浓度（10－13～10－10　M）的情况下直接增加近端肾小管的重吸收。在近端肾小管管腔内膜，血管紧张素Ⅱ通过激活钠－水反向转运刺激氢离子的分泌及碳酸氢钠的重吸收。在基底膜外侧，血管紧张素Ⅱ刺激钠－钾ATP酶的激活以及碳酸氢钠的协同转运。血管紧张素Ⅱ对近端肾小管钠转运的激活效果至少部分是与腺苷酸环化酶被抑制以及磷酸二酯酶C的活性增强相关的。这样，在生理浓度时，血管紧张素Ⅱ通过增加钠进入到内皮细胞、钠进入到间质液，然后进入肾小管周围的毛细血管等多种机制从而使近端肾小管重吸收增加。

（3）肾单位远端部分钠重吸收的增加：沿着远端肾单位，几乎在任何部位均可以见到血管紧张素Ⅱ的特异性结合，包括Henle襻（肾小管髓襻）升支粗段、远曲小管和皮质及髓质集合管。放射性自显影研究显示在肾间质中也有较高水平的血管紧张素Ⅱ的结合。

尽管锂廓清技术不能评估血管紧张素Ⅱ对特定部位重吸收的增加，但采用该项技术研究肾脏，结果显示生理浓度的血管紧张素Ⅱ增加远侧肾单位的重吸收。活体微灌注研究表明，生理浓度时，血管紧张素Ⅱ增加Henle环的碳酸氢盐的重吸收。血管紧张素Ⅱ也激活肾小管髓襻升支粗段的钠－钾－2氯的转运。同时，血管紧张素Ⅱ还激活集合管起始部阿米洛利（氨氯吡咪）敏感性的钠通道。在限制氯化钠的老鼠中，使用ARB明显减少内皮细胞钠通道α亚单位的数量，这表明血管紧张素Ⅱ调节内皮钠通道的数量和集合管的功能。

能够说明血管紧张素Ⅱ对远端钠重吸收具有强大作用的最强证据之一是：血管紧张素Ⅱ能够使钠的分泌减少至实事上的零分泌而又不降低肾小球的滤过率。这样，血管紧张素Ⅱ增加多部位钠的重吸收，包括肾单位的远端部分，在那儿进行着尿的最终加工。

（4）增加致密斑反馈敏感性：远端肾小管的致密斑是决定终尿氯化钠排泄的特别重要的部分。致密斑是管球反馈的关键部分，其作用机制是：当流经致密斑时的氯化钠增加时，通过尚未完全被解释清楚的机制，引起出球动脉收缩，结果肾小球囊内静水压和肾小球滤过率减低，这样便有助于使流经致密斑时的氯化钠回复到正常。实际上，被致密斑感应到的信号与由这些细胞转运的氯化钠的含量密切相关，而与肾小管液中流经的氯化钠的多少或浓度关系不大。因为抑制Henle环氯化钠的重吸收与远端肾小管氯化钠的浓度和管球反馈是不相干的。

致密斑细胞上有血管紧张素Ⅱ受体AT1。很多研究显示血管紧张素Ⅱ使球管反馈敏感性增加。不太可能的是血管紧张素Ⅱ直接通过出球动脉的张力影响着球管反馈，因为其他的血管收缩剂，如去甲肾上腺素甚至对出球动脉有更大的作用，但并不明显增加球管反馈的敏感性。约在20年之前，基于实验研究及肾脏血流动力学和肾素－血管紧张素数学模型研究结果，有研究者就发现血管紧张素Ⅱ是通过刺激致密斑氯化钠转运的敏感性从而增加管球反馈的敏感性的。Bell和其同事利用独立的、被灌注的致密斑装置显示，血管紧张素Ⅱ直接激活致密斑细胞腔侧膜Na＋－H＋交换和Na＋－2Cl－－K＋的协同转运。这样，血管紧张素Ⅱ便激活了致密斑对氯化钠的转运从而改变了远端肾小管所流经的氯化钠的含量与致密斑转运之间的相互联系，也因此而增加了球管反馈的敏感性。对于任何浓度的钠盐的经过，只要血管紧张素Ⅱ增加时，较高的钠盐转运率和较强烈的出球动脉的收缩就会发生。

从生理角度来说，血管紧张素Ⅱ引起的致密斑氯化钠转运增加和球管反馈敏感性增高是很有益处的，因为只有这样才会使得流经远端肾小管的氯化钠的含量得以维持在较低的水平而不会出现肾小球滤过率的代偿性增高。因近端肾小管和Henle环重吸收的增加以及致密斑反馈的重整所导致的流经远端肾小管氯化钠的含量保持低水平状态与血管紧张素Ⅱ对更远端位置重吸收的激活效应相结合，为钠潴留提供了一种非常强大的机制。不过，过多的血管紧张素Ⅱ有可能损伤肾脏压力排钠作用并通过激活致密斑和肾小管其他部位钠的重吸收而引起高血压。

（四）醛固酮与压力促排钠利尿

醛固酮是一种强有力的保钠激素，对集合管发挥多种效应，刺激钠的重吸收并排钾。这些效应大部分是因为醛固酮与细胞内盐皮质激素受体（MR）结合并激活目标基因的转录来实现的，反过来这些基因的转录将增加Na＋－K＋－ATP酶泵的合成和激活，激活内膜管腔侧阿米洛利（利尿药）敏感性Na＋通道。这些效应是通过基因转录激活介导的，在使用醛固酮后30～60min才发生。

最近的研究表明醛固酮也具有更快的非基因介导的效应。比如在肾皮质集合管细胞中，在使用醛固酮不到2min内，醛固酮通过阿米洛利敏感性Na＋通道增加钠离子流。醛固酮也快速刺激肾脏内皮细胞Na＋－H＋交换。与醛固酮非基因介导的快速作用机制相关的、被公认的细胞膜受体至今尚未被克隆出来，所涉及的信号传递机制也尚未被完全阐明。因此，醛固酮在长期调节肾脏压力促钠排泄作用和血压中的非基因机制效应的重要性仍然不十分清楚。

除了醛固酮的作用能力稍差之外，醛固酮对肾脏压力促钠排泄作用的整体效应与在血管紧张素中所观察到的效应是相似的。过量的醛固酮分泌降低压力促钠排泄曲线的斜率以至于血压变得对盐非常敏感。当钠的摄入是正常或增加时，尽管血醛固酮水平增高6～10倍可能会引起显著高血压，但当钠摄入低的时候则对血压几乎没什么影响。

因为血管紧张素Ⅱ是醛固酮分泌的主要生理调节物质，故血管紧张素Ⅱ对肾小管重吸收的某些效应是由醛固酮介导的。不过，除血管紧张素Ⅱ以外，其他的一些因素也调节醛固酮的分泌，而且人们也越来越认识到，即使是在阻滞RAS系统后，再阻滞MR仍可以使血压更进一步降低。例如，在降低高血压患者动脉血压方面，联合使用RAS系统阻滞药（如ACEI）与MR阻滞药的效果远比单一用药的效果要好。

在人类高血压发生中，高醛固酮血症远比以前我们所想象的要多见得多，特别是在顽固性高血压的患者中更是如此。例如，因顽固性高血压就诊的患者中，原发性醛固酮增多症的患者达20%左右，又以肥胖的患者多见。

动物实验和在人体的研究证据表明，醛固酮拮抗药为减轻高血压靶器官受损和降低血压提供了一种重要的治疗手段。将高脂饮食喂狗使狗变得肥胖，然后再进行实验研究，结果显示醛固酮拮抗药明显减轻钠潴留、高血压和肾小球高滤过率。这些研究令人感到惊奇，因为肥胖只引起血浆醛固酮浓度水平轻度升高。不过，当肥胖的高血压患者有明显的钠潴留和容量过多现象发生时，即便是血浆醛固酮浓度轻度增高也会使动脉血压升高。使用醛固酮拮抗药使钠重吸收减少和血压降低，但血浆肾素和血管紧张素Ⅱ的合成可能会比原来高好几倍，这就表明，联合使用醛固酮和血管紧张素Ⅱ的拮抗药将更为有效地防止肥胖导致的钠潴留和高血压。

醛固酮拮抗药明显减轻因肥胖所致的肾小球高滤过率这一实事对于保护肾功能有重要的意义。以往在不同高血压实验模型中的研究结果也提供了一些证据，即醛固酮拮抗药减轻因高血压所致的肾损害和其他器官的受损。这些观察结果表明，醛固酮拮抗药对于治疗或预防高血压所致的靶器官受损是一种重要的手段，尽管确切的机制仍未被完全阐明，但通过这些机制醛固酮拮抗药能够达到保护肾脏和心血管疾病的目的。

（五）心房利钠肽

心房利钠肽是一种含有28个氨基酸的肽，当心房伸展时由心房细胞合成和分泌。当心房利钠肽自心房释放后，通过肾内和肾外机制增加钠的排泄。心房利钠肽增加肾小球滤过率，而对肾血流量却没有什么影响。不过，肾小球滤过率的增高并不是心房利钠肽增加钠排泄的先决条件。心房利钠肽既可能直接通过抑制肾小管钠转运的激活，也可以间接通过改变肾髓质血流、生理因子和肾内激素水平从而改变肾小管对钠的重吸收。

全肾廓清率和微穿刺研究为心房利钠肽对近端肾小管的效应机制提供了证据。不过，心房利钠肽对近端肾小管的效应主要是通过拮抗血管紧张素Ⅱ刺激的钠转运而实现的。集合管作为肾单位的重要组成部分，心房利钠肽对其也有直接作用。微导管技术研究结果提示，心房利钠肽减少肾髓质集合管部分钠的重吸收。对肾髓质内侧的集合管细胞施以心房利钠肽将降低氧耗，这种现象主要反映在这些细胞存在活跃的钠转运。也有报道指出，心房利钠肽直接抑制肾髓质内外侧集合管的钠转运。

心房利钠肽对肾素－血管紧张素系统激链反应中的多个部位也有着重要作用。肾内或静脉内注射心房利钠肽减少肾素分泌率，推测是通过致密斑机制来实现的，因为在无滤过功能的肾脏，心房利钠肽不会减少肾素分泌。肾素分泌的减少可以降低肾内血管紧张素的水平，这可能与心房利钠肽的排钠利尿作用有关。当肾内血管紧张素Ⅱ水平被阻滞而降低时，心房利钠肽的排钠利尿效果便被削弱。

心房利钠肽也减少肾上腺球状带细胞中的醛固酮的释放。心房利钠肽导致醛固酮释放受到抑制的机制是它直接作用于肾上腺球状带，降低循环中血管紧张素Ⅱ水平，这是肾素分泌被抑制的结果。尽管抑制醛固酮的释放在介导心房利钠肽的急性排钠利尿反应中并不起主要作用，但循环中醛固酮水平的降低可能与心房利钠肽对钠平衡和心房压的长程调节作用有关。

在很多伴随着排钠增加的生理状态下，心房利钠肽的血浆水平升高。急性含盐分的血容量的扩张将持续升高循环中心房利钠肽的水平。有些研究者报道，缓慢增加每日饮食中钠的摄入量将升高循环中心房利钠肽的水平。还有一些报道指出，以产生生理性心房利钠肽血浆浓度的速度输注外源性心房利钠肽，与那些在容量扩张时所见到的血浆浓度一样，将产生明显的肾脏和心血管效应。以产生2倍心房利钠肽血浆浓度的速度输注心房利钠肽将发挥显著的排钠利尿作用，尤其是在其他排钠利尿刺激因素同时存在的情况下，比如高肾灌注压时更是如此。血浆心房利钠肽长时间生理性地增高也会使肾脏压力与排钠利尿之间的相互关系发生改变并降低心房压。

表现出心房利钠肽基因或受体（NPRA，NPR－C）表达的慢性改变的基因鼠模型，也为心房利钠肽在慢性调节肾压力促排钠利尿和血压方面的作用提供了强制性的证据。与非转基因同窝出生的鼠比较，过度表达心房利钠肽基因的转基因鼠血压低，而隐藏心房利钠肽或NPR－A基因功能紊乱的鼠其血压是高的。心房利钠肽基因敲除鼠将产生盐敏感性类型的高血压，同时不能适当抑制肾素－血管紧张素系统。这些发现表明，心房利钠肽或其受体活性的基因缺失可能在盐敏感型高血压的病理生理过程中发挥着重要作用。

（六）肾前列腺素

肾前列腺素被认为是血管功能、钠和水的内环境稳定及肾素释放的重要介质。环氧化酶使花生四烯酸代谢成为前列腺素G2，之后为PGH2，再之后被组织特异的同工酶进一步代谢成为前列环素和血栓素。

尽管肾产生很多种类的、具有多种功能的前列腺素，但主要的、控制钠排泄的前列腺素可能是PGE2。不过，其他花生四烯酸代谢产物，如前列环素、血栓素和20－HETE （20－羟基廿碳四烯酸），也可能影响肾脏压力促钠排泄和血压的调节。大部分的PGE2是在肾髓质中合成的，而皮质中的合成则较少。PGE2合成后很快被失活，且合成后即释放，不储存。一旦被释放，PGE2可能通过肾内机制影响钠的转运。

有些研究显示，肾内灌注PGE2时，有潜在的排钠和排尿作用，故推测肾前列腺素可能具有调节钠排泄的作用。肾内输注PEG2产生排钠作用的同时，伴随着肾血流量的增加。这样，前列腺素有可能通过血流动力学机制和（或）通过直接作用于肾小管氯化钠的转运从而减少钠的重吸收。内源性肾前列腺素在调节钠排泄中的作用证据来自于非特异性的前列腺素合成抑制药，如吲哚美辛（消炎痛）和甲氯芬那酸（甲氯灭酸）对肾脏效应的研究结果。动物研究中，实施含盐液体的扩容并给予吲哚美辛（消炎痛）或甲氯芬那酸，后两者显著减少钠的排泄。而且，前列腺素合成抑制药明显削弱急性压力促钠排泄作用。

有很多报道指出，前列腺素的排钠利尿作用可能引起急性生理性紊乱，但内源性肾性前列腺素在长期调节钠平衡中的重要性仍不十分清楚。每日钠盐摄入的增加对于尿前列腺素的排泄几乎没有影响。此外，非特异性的环氧化酶抑制剂并不影响因每日钠盐摄入的慢性改变而发生改变的钠的排泄量或者血压。这样看来，在钠摄入的慢性变化过程中，内源性的肾前列腺素在调节钠排泄方面并不起主要作用。

虽然长时间使用前列腺素合成抑制剂对正常生理条件下的容量和（或）动脉压力调节没有太大的作用，但在肾素－血管紧张素水平增加或者活性增高的病理生理状态下，肾前列腺素可能还是挺重要的。离体和在体研究结果显示，肾前列腺素能保护肾小球入球血管免遭过量血管紧张素Ⅱ导致的缩血管作用。在缺乏这种保护机制的病理生理状态下，肾血管可能暴露于血管紧张素Ⅱ强有力的缩血管作用之下，这样将导致肾血流动力学受损、排泄功能减低以及高血压的发生。

目前已经知道至少有两种显著不同的环氧化酶（COX），即COX－1和COX－2的存在。COX－1因其组织分布广，故被称之为固有酶；COX－2因其较局限于基底部表达，同时也因其受炎症或增生刺激调节，故被定义为诱导酶。对于正常生理活动，COX－1发挥细胞内务处理功能，而COX－2仅在炎症部位发挥作用。基于这一概念，推测非固醇类抗炎药（NSAIDS）的肾效应可能与COX－1被抑制有关。不过，越来越多的临床和实验研究结果都表明，无论是在生理还是在病理生理状态下，COX－2的代谢产物在调节肾功能方面都发挥着重要作用。抑制COX－2将减少尿钠排泄，并导致血压轻到中度的升高。而且，阻断COX－2的活性可能对肾血流量和肾小球滤过率有不良效果。除了在生理状态下见到肾COX－2表达的调节以外，在实验动物模型中也可以见到皮质中COX－2表达增加，并伴随着肾血流动力学改变和肾损害的进展。长期给予选择性COX－2抑制药治疗将改善在这种情形下肾功能和结构上的损害。

除了经COX通路所产生的肾前列腺素以外，其他抑制肾小管钠转运的类花生酸类物质是通过花生四烯酸的细胞色素P450 （CYP）单氧化酶代谢而产生的。CYP酶族使花生四烯酸代谢成为20－羟基廿碳四烯酸（20－HETE）和EET。20－HETE是一种具有潜能的肾小动脉的收缩剂，在自动调节肾血流量和管球反馈中具有重要作用。20－HETE和EET也抑制近端肾小管和TALH钠的重吸收。有一些证据表明，在高血压基因模型和实验模型中肾花生四烯酸CYP代谢产物有所改变，而且这一代谢系统与压力促钠排泄作用的重整和高血压的发生发展相关。在SHR中，肾20－HETE的产物是增加的，而且20－HETE的合成抑制药可以降低肾动脉压。阻断20－HETE合成也降低动脉血压，或者改善以去氧醋酸可的松（DOCA）－盐灌注的鼠、血管紧张素Ⅱ灌注的鼠以及Lyon高血压鼠的肾功能。相反，在Dahl S鼠的Henle襻升支粗段中20－HETE合成减少，这与钠的重吸收升高有关。在Dahl S鼠中，20－HETE合成增加改善其压力促排钠利尿作用并降低血压；而在Lewis鼠中，20－HETE合成的抑制药则促进其高血压的发生。

有关人的研究结果也支持CYP代谢在钠的内环境稳定中发挥着重要作用。尿20－HETE排泄由盐的摄入来调节，而且在盐敏感或盐抵抗的个体中有不同的调节方式。20－HETE排泄和体重指数（BMI）之间呈现明显的负相关关系，这表明与肥胖相关的某些因素可能与高血压中这种类花生酸类物质合成或排泄的降低有关。这些观察也支持这种可能性，即肾20－HETE合成受损可能与人类高血压肾－压力促钠排泄作用受损有关，尤其是当伴有肥胖症时。不过需要对机制做更进一步的研究，以检验20－HETE在人类高血压发生发展中的重要性。

（七）一氧化氮

一氧化氮（NO）是1980年被发现的、由血管内皮细胞释放的、具有舒张血管且作用时间较短的一种物质。静脉输注与NO合成相关的酶（一氧化氮合成酶）的竞争抑制药引起不同种属动物的血压快速升高。而这些效应又迅速因静脉注射L－精氨酸而逆转，因为L－精氨酸是NO合成的底物。这些研究表明，血管内皮细胞强劲释放NO对于调节血管功能是很重要的。

在狗和鼠的动物实验中，持续施以NO合成的竞争抑制药引起血压持续升高，并伴随着肾血流动力学功能的降低。在狗的研究中，血压升高的幅度依赖于每日钠的摄入，如果同时给予L－精氨酸，可以阻止血压的升高，即使是在维持高水平的钠盐摄入的情况下也是如此。因此，在正常血压的动物中，NO对于血压的长期调节是一个重要的因子，而在某些方面，NO又与肾处理钠盐的能力相关。因NO合成减少而改变压力促钠排泄作用的肾效应机制可以归结为肾血流动力学和肾小管两个元素，其中任何一种元素都可以因为肾的内在和外在原因而受到调节。例如，NO合成的减少可能导致肾钠的排泄功能降低，这种降低可能是直接通过增加基础肾血管阻力或者肾小管重吸收，或者间接通过激活肾素－血管紧张素系统，或通过增加肾血管对血管收缩物质的反应性来实现的。

在抑制NO合成期间，肾最早期的变化是肾血管阻力的明显增高、肾血流量的明显降低以及肾小球滤过率的明显降低。在正常鼠的静脉中使用NO合成抑制药也降低肾血流量、单个肾单位肾小球滤过率和肾小球超滤过系数，同时增加肾入球和出球小动脉阻力和肾小球毛细血管压。在清醒的狗，抑制NO合成引起肾血流量的降低，而对肾小球滤过率并没有影响。这样，NO合成抑制药对肾血流动力学的效果可能是种属特异性的，或者取决于动物的生理状态。

NO合成抑制药对肾入球动脉的直接效应已经在动物实验中得以肯定。NO合成抑制药对肾血流动力学的效应也可能包含了内源性缩血管物质，如血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素的潜在效应。抑制NO合成酶将增强血管紧张素Ⅱ对微灌注孤立性肾小球的肾入球小动脉的效应。在鼠和狗的实验中，抑制NO合成将增强外源性血管紧张素Ⅱ对肾血流动力学的效应。在正常情况下，肾内给予低剂量的血管紧张素Ⅱ或低剂量的去甲肾上腺素对狗的肾小球滤过率没有太大的效应。与之显著不同的是，在预先使用过NO合成抑制药的狗中，相同剂量的血管紧张素Ⅱ或去甲肾上腺素却使这种狗的肾小球滤过率降低达30%～40%。这就表明，NO可能阻止血管紧张素Ⅱ或去甲肾上腺素对肾小球前的作用。在伴有内皮功能紊乱的疾病中，这种保护机制的缺失可能导致肾小球滤过率的降低、压力促钠排泄作用的受损以及高血压的发生。

还有一些资料是有关NO和交感神经系统之间相互作用的。有几项研究显示，肾的交感活性在NO合成之后被抑制，而在全身使用NO合成抑制药之后却增强。已知交感神经系统活性的变化将改变肾血流动力学和肾钠的重吸收。因此，肾交感活性的变化可能也与NO合成不正常的状况下压力促钠排泄作用的受损有关。在去神经支配的鼠中，抑制NO合成后，高血压的发生既是延迟形成的，其程度也是减弱的。相反，在狗的实验模型中，双肾去神经支配不会改变因慢性全身性NO合成受到抑制所带来的肾或高血压的效应。这样，在血压的长期控制中，NO和交感神经系统之间相互作用的重要性仍然不十分清楚。

抑制NO合成可能降低压力促钠排泄作用的另外一种机制是通过肾素－血管紧张素系统的激活来实现的。抑制NO生成将看到鼠的肾皮质切片中的肾素释放量增加。当肾脏灌注压和肾上腺素能活性发生变化时，NO合成抑制药也增加活体血浆中肾素的活性。在狗的研究结果显示，抑制狗肾内的NO将增加肾素的释放，此为依赖于致密斑机制的一种效应。这些发现表明，NO可能具有直接抑制肾素释放的效应。因此在肾内，NO因各种机制而产生的效应可能是很复杂的。

NO合成的减少也可能降低钠的排泄功能，这一作用既可能是通过对肾小管转运作用的直接效应，也可能是通过肾内的生理因素，如肾间质液体静水压（RIHP）或肾髓质血流的效应来实现的。抑制NO合成导致RIHP的降低和尿钠排泄的明显减少。而且，在Dahl S鼠模型中，NO的合成使受损的压力促钠排泄反应正常化，这种正常化是肾脏对肾灌注压的变化做出回应而产生RIHP的能力大为改善的结果。因此，在NO影响活体钠重吸收效应中，RIHP的变化是一个重要的元素。

大多数研究者将RIHP的改变归因于肾髓质循环中的血流和压力变化：在急性动物实验中，将一种v合成酶抑制药直接灌注到肾髓质中将明显降低毛细血管血流、RIHP，并降低尿钠和水的排泄，但并不影响肾小球滤过率或者全身的压力。在清醒小鼠的肾髓质间质中慢性输注NO合成酶抑制药，导致髓质血流量的持续降低、持续的钠和水的潴留和高血压的发生，当停止输注后这些现象可以逆转。这些发现表明，肾髓质中血流量的降低可能是另外一种机制，为此，抑制肾脏中的NO将导致压力促钠排泄作用朝向高血压方向变化。

抑制NO合成可能对肾小管转运有直接的效应。通过改变根钠通道（apical sodium channel），NO对培养的肾皮质集合管细胞钠的摄入有直接作用。实验研究中，肾皮质集合管的钠转运是通过环鸟苷酸的变化介导的。微电极研究显示，NO合成酶抑制药降低麻醉小鼠肾近段小管的重吸收功能，这一效应归结于对血管紧张素Ⅱ介导的钠转运的拮抗。NO对肾近段小管重吸收的效应也可以从抑制NO合成所导致的锂廓清率的变化推断出来。这样，NO可以通过对肾小管转运的直接效应，或者通过改变肾髓质中的血流量或者RIHP这些间接效应，从而影响钠的重吸收。

NO在调节钠平衡和盐敏感型高血压的病理生理过程中发挥着重要的作用。尿中NO代谢产物增加，或者NO的第二信使，即环鸟苷酸在尿中的排泄量增加均表示肾NO合成或释放量的增加。当增加饮食中的盐负荷时，肾NO合成或释放量的增加对于维持正常血压是必须的，阻止肾NO合成将导致盐敏感性高血压。

也有不少研究表明，在人类原发性高血压中，患者血管床中的NO合成是受损的。这些结果所反映的高血压进展程度或者反映高血压状况的病理生理的重要机制仍然不十分清楚。

（八）内皮素

内皮素是1998年发现的，一种由21个氨基酸组成的肽；由内皮细胞产生，具有收缩血管性质。内皮素－1是由203个氨基酸组成的一种肽的前体所衍生的，叫着前内皮素原，它在转化后被裂解成为内皮素原。当内皮细胞中的转化酶存在时，内皮素原或者大的内皮素分子被该转化酶裂解从而产生一种21个氨基酸的肽，即内皮素。在很多疾病中都有内皮素合成的增加，伴随着心血管异常，如高血压、糖尿病和慢性肾功能不全等。

内皮素受体的结合部位遍布全身，尤以肾和肺中的受体数量最多。尽管内皮素的生物化学和分子学特点已了解得很清楚，但内皮素在疾病发生发展过程中对肾和心血管功能的生理调节重要性仍不十分清楚。ETA受体主要位于血管平滑肌细胞上，这些受体与内皮素－1导致血管收缩和细胞增殖有关。在各种高血压鼠的模型，包括DOCA－盐模型、Dahl盐敏感性模型、具有卒中倾向的自发性高血压模型和血管紧张素灌注模型中，内皮素－1通过ETA介导血管收缩，从而发挥重要作用。

ETB受体位于脑内多种类型的细胞、血管内皮细胞和肾上皮细胞上。尽管对于ETB受体的位置和信号传导已有很好的了解，但对这些受体的生理作用尚未完全搞清楚。ETB受体表现出一种清理型受体的作用，即这种受体将循环和肠道区域内的内皮素移走。ETB受体其中一种具有显著意义的作用已被确立，那便是丧失ETB受体将导致无法形成黑素细胞和肠神经，以致胃肠道生成异常和巨结肠的形成。以内皮素－1或其他配基激活血管ETB受体可以引起血管舒张，不过由ETB受体介导的血管舒张的生理重要性仍不十分清楚。

肾是内皮素－1合成的重要部位，而且在肾中，尤其是在肾髓质中有ETB受体的表达。采用人工合成的、不引起血压增高的那种剂量的内皮素－1就可以产生明显的排钠和利尿作用，这些效应是因ETB受体的激活介导的。ETB受体位于肾单位的各个部位，包括近端小管、髓襻升支粗段、集合管和髓质内层集合管等，而最高浓密的ETB受体分布区域是在肾髓质的髓质内层集合管上。ETB受体激活后将抑制肾单位各个部分对钠和水的重吸收。以上结果表明，内皮素－1通过ETB受体，影响着肾对钠和水的处理能力，从而参与机体钠平衡的调节。

有一些研究观察到，缺乏ETB受体的转基因鼠结果发展成为严重的盐敏感性高血压。此外，给活体鼠长期输注内皮素－1也会产生明显的慢性高血压，这种高血压对盐是非常敏感的。还有一些研究从药理学角度采用拮抗药阻断鼠的ETB受体，结果也产生明显的高血压。而且，阻断ETB受体使高钠摄入鼠的血压比正常钠摄入鼠的血压有更大幅度地提高，这种结果表明阻断ETB受体产生盐敏感型高血压。这些实验研究更进一步证实了肾内皮素系统是调节钠平衡的重要调控系统。

尽管内皮素－1在某些类型的高血压，尤其是在盐敏感性高血压模型中发挥着重要的作用，但在人类原发性高血压中的作用仍然是不十分清楚的。在一项大型、双盲的临床研究中，Bosentan（波生坦），一种ETA/ETB受体拮抗药，显示出显著降低血压的作用，表明内皮素系统在维持人类高血压的血压中同样发挥着重要作用。不过，波生坦降低血压的幅度与在正常血压人群中所观察到的血压降低幅度是几乎一致的，这种现象表明，对于大多数原发性高血压患者的血压增高，内皮素可能并不起主要作用。不管怎样，内皮素－1在严重的、盐敏感型高血压中可能有其更为重要的作用，值得更进一步研究。

（九）其他

当所有氧化产物超过抗氧化能力的时候即发生氧化应激。多项研究表明，活性氧簇在伴随着高脂血症、糖尿病和高血压病等疾病的心血管紊乱的始动和进展过程中发挥着重要的作用。但在人类高血压病的病理生理过程中氧化应激的重要性仍不十分清楚，这可能是因为在人类评估氧化应激有一定困难的缘故。近年在人类的研究中发现，维生素E和维生素C补充疗法对控制血压基本上无作用。

肥胖可能占原发性高血压中65%～75%那么高的危险性，所以了解肥胖与高血压的相关关系有利于更好地了解大多数高血压患者的病理生理过程。以前一向认为脂肪组织主要是储存能量的地方。瘦素是—种脂肪细胞激素，它的发现导致了我们在看待脂肪组织作用时一些根本性的改变。瘦素是一种强有力的体重控制剂，但越来越多的实验研究证据表明，瘦素也可能是肥胖、交感神经系统活性和高血压之间的一种重要联系，而且这种联系表现出一种很有前景的价值。不过，仍必须进一步研究和了解那些复杂的神经激素通路，回答通过这些通路，脂肪细胞是如何传递信息给肾和心血管系统，从而影响血压调节等问题。