更高维定量构效关系

1997年，Hopfinger提出了4D-QSAR。4D-QSAR中计算若干格点中的某种原子类型的原子占有率，称为格点占有率描述符（gridcelloccupancydescriptors， GCODs），既可以用数字也可以用图像（见图6-16）表示。然后用这些GCOD建立PLS线性回归模型。4D-QSAR的另一个特别之处是其采用的活性构象不是分子对接得到的最低能量构象，而是分子动力学计算后，生成构象集合（见图6-17）。

Hopfinger定义了7种原子类型：①任意原子（any）；②非极性原子（np）；③带正电荷的极性原子（p+）；④带负电荷的极性原子（p-）；⑤氢键受体（hba）；⑥氢键给体（hbd）；⑦芳香性原子（ar）。

图6-16 GCOD的简单图像表示（引自Hopfinger）

图6-17 （a）4D-QSAR中的功能域，边长8Å的立方；（b）变构域1，10Å立方和8Å立方之间；（c）变构域2，12Å立方和10Å立方之间（引自Hopfinger）

4D-QSAR的过程包括以下步骤：①生成格点以及训练集化合物的初始3D结构；②选取相互作用药效团元（interaction pharmacophores elements，IPEs）；③在每个分子的MD轨迹中抽样生成构象集合（conformational ensembleprofile， CEP）；④选择某种分子排列；⑤依据选定的分子排列方式，将每个化合物的每个构象置于格点空间内，算出不同类型原子的格点原子占有率，它们的集合即格点占有率描述符；⑥根据生物活性数据，作PLS回归；⑦选用最高权重的PLS格点占有率描述符，加上其他自选参数，作遗传算法分析；⑧回到第4步，直至所有的分子排列方式都被分析完成；⑨根据分子排列方式和其他参数，选出最佳的3D-QSAR模型；⑩从各个化合物的构象集合中选出能量最低的构象作为活性构象，建立最后的3D-QSAR模型。

不过Hopfinger的4D-QSAR并非唯一，Ekins，Vedani，Kuz’min等人也分别提出过各自的4D-QSAR方法，虽然彼此之间有所差异，但多是以化合物的构象集合作为第四维。

在4D-QSAR（Vedani的4D-QSAR）的基础上，Angelo Vedani和Max Dobler在2001年又提出了5D-QSAR，第四维仍是构象的集合，引入的第五维是诱导契合的集合，分为线性适应、对立体场的调整、对静电场的调整、对氢键场的调整、对立体场方向的能量最小化和对分子亲脂势能的调整六种。诱导契合集合可换算为相应参数，得到5D-QSAR模型。

2005年，Angelo Vedani和Max Dobler再接再厉，又发展了6D-QSAR，第六维考虑了不同的溶剂化模型的影响。6D-QSAR应用于结合部位具有大面积疏水区域的雌激素受体，效果良好，但是此后未见此方法的进一步运用。

虽然四维或更高维QSAR的概念都已被提出，但是都还未被广泛采用（尤其5D和6D方法），目前最主流的定量构效关系方法仍是2D的Hansch法与3D的Co MFA和Co MSIA方法。