原子间与分子间作用力

在药物分子设计中，我们注重要关注的是在药物小分子与靶蛋白之间相互作用中，起主要作用的原子与分子间作用力。这些作用力主要包括原子之间以及各功能基团之间形成氢键相互作用、范德华[1]相互作用、疏水作用和静电相互作用，这些原子间及分子间作用力的形式在药物小分子与蛋白质识别及结合过程中发挥着重要的作用。由于这些作用力形成的机制不同，它们在药物小分子与蛋白质识别及结合过程中发挥的重要性也有所不同。表3-1列举了主要原子间及分子间作用力形式的键能，通过键能的大小我们可以清楚地看到这几种相互作用力的强弱。在这些相互作用中，范德华力相互作用的键能是最小的，但由于在分子间作用中范德华相互作用的数目众多，因此该类型的作用力在原子与分子间作用中占了主要的地位。

表3-1 药物小分子与蛋白质之间的相互作用形式，对应的化学键及键能

*键能是指断裂该键所需要的自由能。

3.1.1 氢键

实验证明氢原子可以同时与两个电负性很大且原子半径小的原子（如F，N，O等）相结合，这种不同于电荷之间相互作用的分子间作用就是氢键（hydrogen bond）。它的形成主要是由于当一个电负性很强的原子与氢原子结合形成共价键如O—H时，具有很大的偶极矩，由于极化效应导致它们两者之间的成键电子云分布不平衡，而是偏向电负性大的原子这一边，使得氢原子核周围的电子分布变少。由于氢原子没有内层电子并且原子半径又很小（约为30pm），这使得带正电荷的氢原子核在外侧裸露，变成氢正离子状态，从而具有获得电子的能力。当遇到另外一个电负性较强的原子时，就会产生静电相互吸引作用。由于这种作用是以氢原子为桥梁形成的，因此将这种作用称为氢键。通常在氢键模型X—H…Y中（见图3-1），X、Y代表两个电负性较强的原子，X—H表示共价键，H…Y表示氢键；因为X原子提供了形成氢键的氢原子是氢键供体，而Y原子与氢原子之间形成氢键是氢键受体。

图3-1 氢 键

氢键具有两个重要特征：一个是方向性，由于X—H偶极矩与原子Y的相互作用只有当它们在一条直线上时最强，这就决定了两个原子相互吸引的方向是沿着氢键受体Y原子的轨道轴，受体Y与供体X之间的角度接近180°，如图3-1所示；另外当Y原子含有孤对电子时，氢键的方向要和孤对电子的轨道对称轴相一致；氢键的另一个特征是饱和性，表现在一般情况下X—H只能和一个Y原子相结合。这主要因为氢原子的原子半径非常小，而供体和受体的原子都相当大，这样它们将排斥另一个受体原子同时再与氢结合。

氢键的键长主要是指原子X到原子Y之间的距离，这个距离小于两者的范德华半径之和，但比共价半径之和大得多。氢键的键能是指由X—H…Y变成X—H和Y所需要的能量，其值大小介于共价键键能和范德华相互作用能之间。通常是由静电作用能、离位能以及诱导能和色散能三部分构成。

氢键广泛存在于自然界中的许多物质中，并且在人类的生理生化过程中起着重要的作用。体内的蛋白质、核酸都是依靠氢键来维持自身的结构，同样药物小分子与蛋白质识别结合也依靠氢键，因此氢键在整个生命过程中起着举足轻重的作用。

3.1.2 范德华相互作用

范德华力是广泛存在于分子间、远比化学键弱的作用力，是决定物质沸点、熔点、溶解度等许多物理性质的因素。它主要表现为在不同分子间或在同一个分子内的不同部分的吸引和排斥相互作用。虽然与普通的化学键相比，范德华相互作用弱很多，但在超分子化学中、多聚合物科学中以及结构生物学中，这种相互作用发挥着重要的作用。广义的范德华力包括不同原子、分子间三种较弱的相互吸引作用，即定向效应，诱导效应和分散效应。定向效应（orientationeffect）发生在极性分子或极性基团之间。它是永久偶极之间的静电相互作用；诱导效应（induction effect）发生在极性物质与非极性物质之间，是永久偶极与它诱导而来的诱导偶极之间的相互作用；分散效应（dispersi oneffect）是在多数情况下起主要作用的范德华力，它是非极性分子基团间的仅有的一种范德华力，即狭义的范德华力，也称为London分散力，它是瞬时偶极间的相互作用，并且在偶极方向是瞬时变化的。同时由于瞬时偶极是所在分子或基团中电子电荷密度的波动即电子运动不对称性造成的。因此它反过来又可以诱导周围的分子或基团产生诱导偶极，诱导偶极反过来又稳定了原来的偶极，因此在它们之间产生了相互作用。通常范德华力是一种很弱的原子之间的相互作用力，它一般包括吸引力和斥力两种相互作用，并且随着非共价键合原子或分子间距离（R）6次方的倒数即1/R6而变化。当非共价键合原子或分子相互挨得太近时，由于电子云重叠，将产生范德华斥力，而范德华吸引力只有当两个非共价键合原子处于一定距离时才能达到最大，这个距离称为接触距离（contact distance）或范德华距离，它在数据值上等于两个原子的范德华半径之和。在生物学上比较重要原子的范德华半径及共价键半径如表3-2所示。虽然单独的范德华力是很弱的一种相互作用力，但由于范德华相互作用数量大并且具有加和效应和位相效应，因此它是一种不可忽视的分子间作用力。

表3-2 生物学上重要原子的范德华半径和共价键半径

3.1.3 疏水作用

当一个非极性分子插入到水中时，水分子会有序地包裹在分子的表面形成水合层，如图3-2所示。或者当两个或多个非极性分子在水中，非极性部分会倾向于聚集在一起形成非极性基团的聚集体，以上这种作用称为疏水作用或疏水键。在分子水平上，疏水键不仅对生物大分子结构如细胞膜的脂质双分子层、核酸结构的形成起着非常重要的作用，而且是蛋白质折叠、蛋白质与蛋白质相互作用以及蛋白质与小分子相互作用的一种驱动力。

图3-2 疏水作用

由于疏水作用而产生的非极性基团聚集的同时伴随水中氢键的断裂和熵的损失，因此关于疏水作用的本质，我们将从氢键和热力学两个方面进行阐述。正常在水分子之间有相互产生氢键缔合的趋势，当水分子与非极性分子相接触时，无论水分子用什么方式排列，都将会使得水分子中4个电子对中的一个或多个指向非极性分子，从而失去形成氢键的能力。因此最佳的结构是让尽可能少的电子对指向非极性分子，而其他电子对则指向水溶液并参与氢键的形成，这种重排破坏了水分子的原有结构，使得水分子在非极性分子周围排列得更加有序。同时这种水分子的重新排列使得非极性分子之间产生强烈的吸引，即导致了疏水作用。另一方面从热力学角度分析疏水作用，发现产生疏水作用的驱动力是熵。在非极性分子从非极性溶剂到水溶液的过程中，非极性分子的自由能变化ΔGt是衡量疏水作用的指标。因为ΔGt=ΔHt-TΔSt，其中：ΔHt是焓变，ΔSt为熵变，在室温下ΔHt近似为0，ΔSt为负值，换句话说在室温下熵是疏水作用的驱动力。如果当非极性基团围绕着水时，这在能量上是不利的；而当两个非极性基团经过变化相互接触，会使原先在它们周围的有序排列的水分子排入到自由水中。从而导致水体系的无序程度变大，即体系的熵增大。因此两个非极性基团相互接触在能量上是趋向于有利的过程。

3.1.4 静电相互作用

静电相互作用又称为离子键、盐键或盐桥，它是正电荷与负电荷之间的一种静电相互作用。静电相互作用的主要特征无方向性和饱和性。因为对于任何一个离子，由于电荷的分布是球形对称的，所以从各个方向都可以吸引相反电荷的离子。另外只要空间条件许可，一个离子可以同时和几个电荷相反的离子结合，如图3-3所示。本质上讲离子键就是正负离子之间的静电作用，在离子键的模型中，近似地可将正负离子看作球形对称的电荷，根据库仑定律，正负离子之间的静电引力为

图3-3 静电相互作用

从式（3-1）可以看出，吸引力F与电荷电量的乘积q1q2成正比，与电荷质点间的距离平方R2成反比，并且在溶液中此吸引力随周围介质的介电常数ε增大而降低。

静电相互作用与上述的几种相互作用一样，不仅能够稳定蛋白质核酸等生物大分子的结构，而且在配体与受体分子之间的识别过程中发挥作用。例如人体内的乙酰胆碱酯酶代谢神经递质乙酰胆碱的过程中，酶与配体之间就是根据静电相互作用而互相识别。由于在乙酰胆碱酯酶的活性中心含有1～2个带负电的氨基酸残基和一个能够破坏乙酰胆碱酯键的部位。通过这些乙酰胆酯酶上带负电荷的氨基酸残基和乙酰胆碱分子中带正电N原子之间形成的静电相互作用，从而保证乙酰胆碱可以正确结合在乙酰胆碱酯酶的活性中心。

[1]范德华力在物理学中译为范德瓦耳斯力。