蛋白激酶第二信使

时间：2022-02-12 理论教育版权反馈

【摘要】：在细胞内传递调控信号的化学物质称为细胞内信息物质，包括无机离子、脂类衍生物、糖类衍生物、核苷酸及蛋白质分子等。Ca2＋传递的信号可使细胞内某些酶和功能蛋白质产生多种生物学效应，如肌肉收缩、神经兴奋传导、细胞分泌、细胞分化及增殖等，因此Ca2＋也被视为细胞内重要的第二信使。除了前述的与DAG共同活化PKC以外，Ca2＋的另外一个下游靶分子是钙调蛋白。

在细胞内传递调控信号的化学物质称为细胞内信息物质（intracellular signal molecule），包括无机离子、脂类衍生物、糖类衍生物、核苷酸及蛋白质分子等（详见表14－1）。其中Ca2＋、DAG、IP3、cAMP、cGMP等小分子物质通常是由第一信使作用于靶细胞后在细胞内产生，又称为第二信使（second messenger），其功能在于将细胞外信号转换为细胞内信号，在信号转导过程中发挥着承上启下的作用。

表14－1 细胞内信息物质的组成及其功能

几种重要的第二信使分子介绍如下。

（一）cAMP与cGMP

cAMP由腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）催化ATP生成（图14－1），AC是一种质膜内在蛋白质，其活性位点位于质膜内表面。

图14－1 腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP

许多激素、生长因子和其他调控分子都要通过改变细胞内cAMP的浓度，引起蛋白激酶A（protien kinase A，PKA）的活化，继而激发下游的信号转导，如肾上腺素、多巴胺、胰高血糖素、甲状旁腺素等。以β－肾上腺素受体为例，β－肾上腺素与特定受体结合后，受体胞内侧偶联的Gsα蛋白（Gsα：激活型G蛋白的α亚基）上结合的GDP被GTP取代，继而激活的Gsα向AC移动并激活它，AC催化ATP生成cAMP，cAMP激活PKA，PKA通过磷酸化细胞内靶蛋白引起细胞对肾上腺素的反应。作为第二信使的cAMP存在时间很短，它迅速被环核苷酸磷酸二酯酶（cyclic nucleotide phosphodiesterase）降解为5′－AMP（图14－2）。

图14－2 肾上腺素通过第二信使cAMP发挥功能

PKA又称为cAMP依赖的蛋白激酶（cAMP－dependent protein kinase），能够被cAMP别构激活。非活性状态的PKA包含2个催化亚基（C）和2个调节亚基（R），由于调节亚基占据了催化亚基的底物结合位点，使得四聚体R2C2为非活性状态。当cAMP结合到调节亚基的特定位点上时，调节亚基发生构象变化，使R2C2解聚为有活性的C亚基（图14－3）。激活的PKA能够磷酸化多种下游底物蛋白质（如磷酸化酶b激酶），这些底物蛋白质的共同特点是含有相似的丝氨酸或苏氨酸残基区域，能够被PKA磷酸化。

另一种作为第二信使的环核苷酸是cGMP，由鸟苷酸环化酶催化GTP生成（详见第二节受体），它的下游分子是蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。PKG是由相同亚基构成的二聚体。与PKA不同，PKG的调节结构域和催化结构域存在于同一个亚基内。PKG在脑组织和平滑肌中含量较丰富，在心肌及平滑肌收缩调节方面具有重要作用。

（二）磷脂酰肌醇衍生物

甘油二酯（diacylglycerol，DAG）和1，4，5－三磷酸肌醇（inositol 1，4，5－trisphosphate，IP3）是来源于脂类衍生物的两种第二信使。某些激素在与特定的受体结合后，激素－受体复合物能催化其偶联的Gqα蛋白（Gqα：磷脂酶C型G蛋白的α亚基）上GDP与GTP的互变，并活化Gqα蛋白，继而激活脂膜上的磷脂酶C（phospholipase C，PLC），PLC将质膜上的磷脂酰肌醇4，5－二磷酸（phosphatidylinositol 4，5－bisphosphate，PIP2）水解生成DAG和IP3两种第二信使。DAG是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上；IP3是水溶性分子，可扩散至内质网或肌质网膜上，并与特异的Ca2＋通道受体结合，释放被隔离的Ca2＋，继而Ca2＋与DAG一起在质膜上活化蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）。PKC能使靶蛋白上的丝氨酸、苏氨酸残基被磷酸化，从而改变靶蛋白的催化活性，使细胞产生对激素信号的响应（图14－4）。目前发现的PKC同工酶有12种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位。

图14－3 cAMP激活PKA过程

图14－4 激素通过第二信使DAG和IP3激活PKC

（三）Ca2＋

细胞内的Ca2＋有90％以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体），胞质内的Ca2＋浓度很低。如果外界信号触发了质膜或胞内钙库的Ca2＋通道开启，引起胞外Ca2＋的内流或细胞内钙库的钙释放，使胞质内Ca2＋浓度急剧升高。Ca2＋传递的信号可使细胞内某些酶和功能蛋白质产生多种生物学效应，如肌肉收缩、神经兴奋传导、细胞分泌、细胞分化及增殖等，因此Ca2＋也被视为细胞内重要的第二信使。

除了前述的与DAG共同活化PKC以外，Ca2＋的另外一个下游靶分子是钙调蛋白。钙调蛋白（calmodulin，CaM）是一种钙结合蛋白，分子中有4个结构域，每个结构域可结合一个Ca2＋（图14－5）。随着胞质中Ca2＋浓度增高，钙调蛋白可结合不同数量的Ca2＋，形成不同构象的Ca2＋/CaM复合物，Ca2＋/CaM复合物能与多种靶蛋白结合并调节它们的活性。CaM可作为Ca2＋/CaM 依赖性蛋白激酶（Ca2＋/calmodulin－dependent protein kinase）的内在亚基，当细胞对某些信号发生应答，胞内Ca2＋浓度升高，CaM与Ca2＋结合发生构象变化，激活Ca2＋/CaM依赖性蛋白激酶，继而能磷酸化许多下游靶酶，调控其活性。