血液透析中抗凝血药物的使用

血液透析（HD）时，必须使用抗凝血药，其目的要达到防止透析器和血液管道中凝血，又不引起体内出血。Abel、Rowntree和Turner于1913年开始研究HD，最早使用水蛭素抗凝，因其毒性，一直未能广泛应用。Mclean　1916年发现肝素，同样因其毒性未能用于临床。20年后，随着肝素制剂的改进，Thalhimer首先成功地把肝素用于血液透析抗凝。从而解决了血液透析技术中的一大难题。迄今60余年，肝素仍是血液透析抗凝治疗的主要药物。

（一）监测血液透析的抗凝指标

血液透析时，使用抗凝血药预防体外循环管路的凝血。如果抗凝血药用量不够，循环管路将发生凝血，透析效率降低，血液丢失；抗凝血药过量，患者在血液透析时及透析后有出血的危险。由于每个患者对抗凝血药敏感性和排泄率不同，为达到均一和足量的抗凝，必须建立可靠反映抗凝程度的试验，根据试验结果，调整抗凝血药的用量。

1．循环血路眼观检查　若出现血液呈深暗色、透析器出现黑色线条、滴壶和静脉空气捕捉器有泡沫及透析器动脉端出现血块等情况，均提示体外循环可能发生凝血。此时，阻断血液入口，用生理盐水冲洗，便可判断整个体外循环血路有无凝血。

2．循环血路压力测定　透析机动脉压和静脉压变化可反映体外循环凝血部位。泵后动脉压增高，静脉压降低，说明两侧压口之间的血路有凝血。泵后动脉压和静脉压均增高，说明静脉测压口回心血路有凝血。泵后压急剧升高，静脉压轻度升高，说明循环血路广泛凝血。

3．透析器凝血程度　通常将透析结束、回血后透析器凝血程度分4级，见表6－1。0～Ⅰ级为抗凝效果好，Ⅱ级以上说明抗凝不足。

表6－1　透析器凝血程度分级

4．凝血试验　理想的凝血试验必须时在治疗剂量范围内，凝血时间延长与肝素剂量呈线性关系，凝血发生快而安全；试验要敏感，不仅反映常规剂量肝素作用，而且反映小剂量肝素的作用；试验出结果要快，透析护士在床边做，很快能出报告。

用于凝血试验检查的血样本应取自动脉血路，在输入肝素部位的近端，以反映患者体内而不是体外循环的凝血状态。

（1）全血部分凝血活酶时间（WBPTT）：WBPTT是通过加入某种反应剂加速凝血过程的试验。方法为取血透患者动脉血0．4ml，注入盛有0．2ml肌动蛋白反应剂小试管中摇匀，在37℃水浴中孵育30s，取出试管，每5秒倾斜试管1次，观察凝块形成时间，并做记录。在一定范围内，全血部分凝血活酶时间与血中肝素浓度呈线性关系。

（2）活化凝血时间（ACT）：活化凝血时间试验与全血部分凝血活酶时间相似，但使用硅藻土加速凝血过程。活化凝血时间重复性比全血部分凝血活酶时间差，尤其血中肝素浓度较低时。现有自动倾斜试管和检查凝块形成的仪器出售，这些仪器利于全血部分凝血活酶时间及活化凝血时间的标准化及重复。

（3）凝血时间试管法（LWCT）：取血0．4ml注入小玻璃试管中，在室温下，每30秒钟倾斜试管1次，观察血液是否流动，直到血液凝固。凝血时间试管法的缺点是耗时长、标准化及重复性均差。它是监测血透凝血指标中最不理想的一种方法。

（二）肝素抗凝的方法

1．肝素的药理作用特点　普通肝素（heparin）为分子量5　000～20　000的黏多糖蛋白，具有大量的阴电荷。肝素作为抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的辅助因子，能增强ATⅢ与凝血酶、活化型凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且在肝素存在下，ATⅢ可与Ⅶa结合，抑制组织因子／Ⅶa复合物的形成。因此，肝素在体内具有很强的抗凝活性。普通肝素的抗凝作用依赖于体内抗凝血酶Ⅲ的存在，是目前国内血液透析时最常用的抗凝血药。

2．凝血时间目标值　无出血倾向的稳定患者，透析时常规给予肝素，无促发出血之虞。透析时抗凝目标值为全血部分凝血活酶时间或ACT在基础值加80%水平，透析结束时，全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间在基础值加40%水平，以免拔出穿刺针后，穿刺点出血。患者的全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间基础值延长超过正常时，在此基础上再加肝素延长80%，可伴有出血。因此，透析时全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间不应超过基础值加80%。

3．常量肝素抗凝法　常量肝素抗凝有两种用法：①为常量肝素持续输入法，即首剂肝素静脉注射，追加量由肝素泵持续输入；②常量肝素间歇注入法，即首剂肝素静脉注射，根据需要间歇注入肝素。举例说明如下。

（1）常量肝素持续输入法：首剂肝素2　000～3　000U，静脉注射，3～5min开始透析，同时启动肝素泵，以1　000～2　000U／h速率输入动脉血路；每小时监测凝血时间1次，调整肝素输入速率，以维持全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间在基础值加80%范围内或凝血时间试管法在20～30min；透析结束前30～60min停止肝素输入。

（2）常量肝素间歇注入法：首剂肝素2　000～4　000U静脉注射，每小时监测凝血时间1次，全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间小于基础值加80%或凝血时间试管法＜20min时，追加肝素1　000～2　000U，30min后复查凝血时间。透析期间一般追加1～2次肝素。

首剂肝素持续输入量小于间歇注入法，是因为持续输入法要求首剂肝素量延长全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间至基础值加80%，而间歇注入法则要求首剂量一开始延长凝血时间在基础值加80%以上。

（3）调整首剂肝素量指征

①增加剂量：持续输入法将全血部分凝血活酶时间延长至基础值加80%水平往往需要500～4　000U肝素，这取决于各个患者对肝素的敏感性及使用肝素制剂的实际活力。全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间可在首剂肝素2　000U静脉注射后3min检查，如凝血时间未达到目标值，立即再注射1次。全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间延长与肝素量成正比，如首剂肝素量延长全血部分凝血活酶时间40s，再给首剂的一半，全血部分凝血活酶时间将增加20s。

②减少剂量：出凝血基础时间延长，严重尿毒症患者的血小板功能不全可延长出血时间，应减少首剂肝素用量，其他凝血基础时间延长者，也应减量。

间歇注入法短程透析时，如2h，透析患者接受间歇注入肝素，首剂量应减少，以免抗凝过度和拔针后穿刺点出血不止。

体重在50～90kg的成年患者，对肝素的敏感性相差无几，因此在这组患者，不需要依体重调整剂量。

（4）肝素输入速率的确定及调整：维持全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间在基础值加80%所需要的肝素输入速率在500～3　000U／h，平均1　200U／h。肝素输入速率取决于患者对肝素的敏感性和肝素的半衰期。一旦达到稳定状态，肝素输入速率与全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间延长成正比，如果肝素输入速率600U／h，全血部分凝血活酶时间延长30s；输入速率1　200U／h，全血部分凝血活酶时间延长60s；输入速率1　800U／h，全血部分凝血活酶时间延长90s。

①患者出凝血达到稳定状态的重要性：如果患者没有达到稳定状态，即患者凝血时间变化不定，调整肝素输入速率是困难的，尤其当首剂肝素量使用不准确时。

②终止肝素输入时间：透析患者肝素半衰期在30min至2h，平均50min。因全血部分凝血活酶时间延长与血浆肝素水平成正比，故已知全血部分凝血活酶时间延长值，可根据患者肝素半衰期计算任何时间的全血部分凝血活酶时间。例如，某患者全血部分凝血活酶时间基础值为75s，现延长60s，达135s。该患者肝素半衰期为1h，那么1h后，患者血浆肝素浓度下降50%，全血部分凝血活酶时间延长30s，再过1h，全血部分凝血活酶时间仅延长15s。因此，根据肝素半衰期，可精确计算停用肝素时间。一般说来，透析时全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间延长到基础值加80%，大约在透析前1h停用肝素，到透析结束时全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间达到基础值40%。

（5）常量肝素抗凝效果：肝素血浓度达到0．2U／ml，透析器凝血发生率＜5%。

（6）常量肝素法出血并发症：全身抗凝可引起20%～50%出血性胃肠病（胃炎、消化性溃疡，血管畸形），近期手术、心包炎或糖尿病视网膜出血，也可引起中枢神经系统、腹膜后和纵隔出血。尿毒症相关的血小板聚积、黏附和释放障碍，以及内皮异常可加重肝素引起的出血。

4．小剂量肝素法　轻、中度出血危险的患者血透时，需小剂量肝素抗凝。有些患者，全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间基础值延长超过正常值，其目标值不应大于透析中心患者平均基础值的140%。

一般均用小剂量肝素持续输入法，可避免间歇注入法引起的凝血时间过大波动。

（1）小剂量肝素持续输入法：①测定基础凝血时间；②首剂肝素750U，静脉注射；③3min后，重测全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间；④全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间未延长至基础值加40%，再静脉注射1次；⑤开始透析，肝素输入速率600U／h；⑥每30分钟监测凝血时间1次；⑦调整肝素输入速率，以保证全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间在基础值加40%水平，但不要长于平均值的140%。继续输入肝素，直到透析结束。

（2）首次最佳剂量的决定：延长全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间至基础值加40%所需的首剂肝素量为300～2　000U。在给首剂肝素750U3min后，再测全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间，如未达目标值，应再给补充量。

（3）调整肝素输入速率：维持全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间在基础值加40%水平所需要的平均肝素输入速率大约为600U／h，但值在200～2　000U／h。如首剂肝素750U引起全血部分凝血活酶时间比目标值长得多或短得多，应修正肝素输入速率。

举例：首剂肝素750U使全血部分凝血活酶时间延长20s，未达到目标值30s，应再给400U肝素，然后以1　200U／h输入，而不是通常的600U／h。如首剂肝素750U使全血部分凝血活酶时间延长60s，而不是目标值30s，应开始透析，但不给肝素，再定期监测凝血时间。一旦全血部分凝血活酶时间下降至30s（基础值加30%），开始输入肝素，速率减至300U／h。

5．局部肝素化　局部肝素化是使透析器及动静脉管路抗凝，在血液回入患者体内之前，用硫酸鱼精蛋白中和肝素，以减少患者出血危险的方法。

（1）方法：①开始透析不给首剂肝素。②动脉端用肝素泵持续注入肝素，每小时肝素量（mg）＝0．003×QB×60（QB为每分钟血流量）。可维持透析器内LWCT在30min左右。③静脉端用注射泵持续注入鱼精蛋白，鱼精蛋白量根据中和试验，一般情况下，肝素与鱼精蛋白的比例在急性肾衰竭时为1∶1，慢性肾衰竭时为1∶（1．2～1．5）。透析中需根据反复测定的凝血时间，调节剂量。

（2）缺点：①反跳现象。根据研究，肝素－鱼精蛋白复合物是一种不稳定的复合物，在血浆蛋白酶作用下，鱼精蛋白分解速度较肝素快。结果，游离的肝素抗凝作用再现，引起出血，此称反跳现象。多发生在透析3～4h，可长达18h。②鱼精蛋白的不良反应。过量由抗凝作用引起出血，有时出现过敏性皮疹，注射过快可引起血压下降，脉搏缓慢和呼吸抑制。

由于局部肝素化有以上缺点，故已被更简单、安全和有效的其他抗凝技术所替代。

6．肝素的不良反应

（1）血小板减少：病因可能与肝素依赖性血小板聚集因子释放有关。该因子促进血小板聚集，引起透析患者血栓栓塞性疾病，同时导致血小板减少。

（2）自发性出血：如硬脑膜下出血、出血性心包炎、腹内出血和出血性浆膜积液。

（3）过敏反应：出现荨麻疹、皮疹、哮喘、心前区紧迫感。

（4）其他：脱发、骨质脱钙、高脂血症等。

（三）其他抗凝血药

肝素虽然使用广泛，但不是最理想的抗凝血药。由于监测血中肝素浓度困难，用药后血小板激活聚集，引起血栓－栓塞性疾病以及加重危重患者出血等种种原因，迫使人们寻找新的抗凝血药。

1．枸橼酸局部抗凝血　在体外循环动脉端输入枸橼酸盐，结合血中的离子钙，然后在静脉端输入氯化钙补充血循环中的钙离子，这种抗凝方法称为枸橼酸局部抗凝。大约1／3枸橼酸盐被透析，2／3被迅速代谢。

由于枸橼酸盐局部抗凝主要用于有高度出血危险的患者，因此，当给这类患者做常规血液透析时，必须将氯化钙溶液输入静脉管路中，这样既不会引起管路凝血，也不会加重全身出血。然而，有高度出血危险患者接受连续性肾替代治疗（如连续性血液滤过等），使用局部枸橼酸盐抗凝时，氯化钙溶液必须直接输入患者周围静脉内。可避免连续性肾替代治疗时血流缓慢引起的静脉路凝血。局部枸橼酸盐抗凝优于无肝素透析的原因主要为血流量不需要很大，透析器凝血发生率很低。其主要缺点是需要两个输液泵及监测血钙水平。因枸橼酸在体内代谢产生碳酸氢根，故用枸橼酸盐抗凝可引起血浆碳酸氢盐浓度增高，碱中毒患者使用时摇格外小心。具体方法如下。

（1）溶液：枸橼酸盐配成5%溶液，氯化钙配成10%的溶液，取10%氯化钙溶液50ml加入生理盐水100ml，稀释后使用，最终浓度为3．33%。用输液泵将枸橼酸盐溶液输入动脉血路，氯化钙溶液输入静脉血路。

（2）透析器和透析液：无论何种透析器均可使用，但透析膜水通透性应足以清除300ml／h液体。由于局部枸橼酸盐抗凝主要用于心血管系统不稳定、重症监护患者，所以一般均用碳酸氢盐无钙透析液。

（3）使用方法：以下操作均以血流量200ml／h为例，如血流量改变，枸橼酸盐及钙溶液须相应调整，具体步骤如下：①测定基础凝血时间（全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间）和血钙水平。②开始透析，血流量200ml／h，枸橼酸盐以270ml／h初速度输入动脉血路，使透析器枸橼酸盐浓度达3．0mmol／L。③立即以30ml／h速度将氯化钙输入静脉血路，血流量200ml／h，氯化钙输入速度可使血钙增加0．6ml／L（1．2mEq／L）。④透析开始30min，再测定患者血浆总钙水平，以后根据需要复测。调节氯化钙输入速度，保持血浆总钙浓度在正常范围内。⑤定时从动脉血路输入枸橼酸的下游取血测定凝血时间。输入枸橼酸下游的全血部分凝血活酶时间或活化凝血时间应延长大约200%，短于200%，应增加枸橼酸盐输入速度；长于200%，应减少输入速度。⑥若因温度、电导等引起透析液旁路，此时无钙透析液作用消失，应立即停止氯化钙输入，枸橼酸盐输入速度降低50%，待透析液恢复流经透析器，再将氯化钙及枸橼酸盐调整至原先状态。

2．低分子肝素（LMWH）　目前，临床应用的标准肝素（standard　herparin，SH）相对分子质量在2　000～25　000，如用分级分离法，或亚硝酸解聚法后，可得到相对分子质量4　000～6　000的低分子量肝素。低分子量肝素抑制凝血因子Ⅹa、Ⅻa和血管舒缓素，但对凝血酶、凝血因子Ⅸ、Ⅺ几无影响，因而部分凝血活酶时间和凝血酶时间很少延长，减少了出血。

Henny　1983年首次报道急性血透中使用低分子量肝素抗凝。Lane等（1986年）和Ljungberg等（1987年）分别采用一次静脉注射低分子肝素抗凝，均取得满意透析效果。与标准肝素相比，低分子量肝素具有抗凝作用强、出血危险小、生物利用度高，药动学长，使用方便以及更加安全等优点，是一种比较理想的血液透析抗凝血药。

低分子量肝素在血透抗凝中的用法：透析前一次静脉注射50～100U／kg体重，根据抗凝效果增减剂量，一般不需要在血透中追加剂量。低分子量肝素对脂质代谢及血小板功能影响小，剂量过大可引起出血个别患者可出现发热、皮疹等反应，因此低分子量肝素使血透中的一种较安全、有效、更适宜长期应用的抗凝血药。

3．前列环素　前列环素通过增加血小板内腺苷环化酶活力，使血小板内cAMP增多，从而抑制血小板聚集和黏附，防止血栓形成。前列环素对内源性凝血系统和纤维蛋白形成没有作用。血液透析中使用前列环素可取得满意抗凝效果，但不良反应发生率高，约80%患者出现低血压、面部潮红、恶心、头痛和腹痛等不良反应，停药后很快消失。

前列环素在血透中的用法，透析前10min，开始输入前列环素每分钟4ng／kg，然后开始透析。在透析过程中，持续输入前列环素423±91ng／kg体重。

虽然前列环素在急、慢性血液透析中具有一定地位，但由于价格昂贵，溶解后性质不稳定、不良反应发生率高等原因，限制了它的临床使用价值。

4．水蛭素　水蛭素是多肽凝血酶抑制药，由医用水蛭咽旁腺产生。水蛭素阻断凝血酶诱导的纤维蛋白原凝集和血小板聚集。与肝素不一样，水蛭素不需要内源性辅因子，如抗凝血酶Ⅲ，不引起血小板激活及聚集，因而避免了血小板减少或血栓形成。水蛭素已能基因重组生物合成，在动物实验血液透析中，取得良好的抗凝效果，但尚未在人体使用。