髓系与淋系肿瘤伴重排

【概述】

髓系与淋系肿瘤伴PDGFRA重排(myeloid and lymphoid neoplasms with PDGFRA rearrangement)是伴有4q12隐蔽性缺失引起的FIP1L1-PDGFRA重排，通常表现为CEL，但也可以是AML、T-LBL或两者同时存在。CEL可发生急性转化。病因未明，但有报道几例患者曾用过细胞毒药物化疗。伴PDGFRA重排的髓系与淋系肿瘤，其细胞起源于多能造血干细胞，既能向嗜酸粒细胞分化，有些也能向中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞、T细胞及B细胞分化。值得一提的是即使发现某个细胞系存在融合基因，也并非表示该系列有相应的形态学受累的证据。例如，即便伴明显的B或T细胞系受累，通常却未必有淋巴细胞增多。慢性期时，主要累及嗜酸粒细胞、少量肥大细胞与中性粒细胞，表现为MPN。急性期可累及髓系或T淋巴细胞系，表现为AML或T-LBL。

【临床特点】

本病罕见。男性较多见(男∶女＝17∶1)，年龄在25～55岁（中位年龄40多岁），已报道的病例中年龄范围为7～77岁。本病为多系统疾病，外周血与骨髓常受累，常由于嗜酸粒细胞浸润组织，从颗粒中释放细胞因子及体液因子，导致一些器官组织损害，心、肺、中枢与外周神经系统、皮肤及胃肠道常受侵犯。患者常表现为乏力、瘙痒或有呼吸道、心脏或胃肠道症状。多数患者脾大，少数患者肝大。最严重的病变是心内膜纤维化，导致限制性心肌病变。二尖瓣和（或）三尖瓣瘢痕形成，导致瓣膜性回流和附壁血栓形成，也可见静脉血栓栓塞及动脉血栓形成。肺部表现为限制性病变，与纤维化有关。症状包括呼吸困难与咳嗽，也可有阻塞性肺疾患。血浆类胰蛋白酶升高（＞12ng/ml），通常增高程度比肥大细胞疾病的低，但也可有些重叠。血浆维生素B12水平显著升高。

【实验室检查】

1.血象　外周血最显著的特点为嗜酸粒细胞常常增多≥1.5×109/L。

2.骨髓　骨髓涂片示嗜酸粒细胞多数形态成熟，仅有少量嗜酸中幼粒细胞。可有一系列嗜酸粒细胞的异常，包括胞质颗粒少伴透亮区，胞质空泡，较正常颗粒小的不成熟颗粒，Romanowsky染色略呈紫色。核分叶过多或过少，胞体增大。这些形态学改变可见于反应性及肿瘤性嗜酸粒细胞增多。有些CEL伴FIP1L1-PDGFRA的病例，嗜酸粒细胞形态接近正常。仅有少数病例外周血原粒细胞增多。中性粒细胞可增多，而嗜碱粒细胞与单核细胞数量通常正常。有时贫血及血小板少。任何组织都可有嗜酸粒细胞浸润。可有坏死及Charcot-Leyden结晶，尤其CEL向急性期转化的病例。没有不相称的原始细胞增多，有少数病例原始细胞比例增加。

3.细胞化学　细胞化学染色并非诊断所必需。嗜酸粒细胞胞质颗粒减少导致过氧化物酶活性减低，自动分类计数的嗜酸粒细胞数量不准确。

4.遗传学　隐蔽性del（4）（q12）形成的FIP1L1-PDGFRA融合基因在细胞遗传学分析时多正常。偶尔有4q12断裂点的染色体重排，例如t（1;4）（q44;q12）或t（4;10）（q12;p11）。其他患者有一种无关的细胞遗传学异常，例如8号染色体三体，可能表示疾病的转化。融合基因可通过RTPCR、巢式RT-PCR方法检测。缺失的基因也可用荧光原位杂交（FISH）分析方法检测，通常使用针对CHIC2基因的探针，该基因始终是缺失的。或者使用断裂分开的含有FIP1L1与PDGFRA的探针。由于大多数病例无原始细胞增多或传统的遗传学分析未见异常，通常情况下，发现FIP1L1-PDGFRA融合基因就可以明确诊断为髓系肿瘤。若进展为AML，则细胞遗传学异常更常见。

已经确认了FIP1L1-PDGFRA相关CEL中有许多可能的分子遗传学变型，这些变型指与部分PDGFRA结合的其他融合基因。例如1例用伊马替尼治疗有效的男性CEL患者有KIF513-PDGFRA融合基因，伴有复杂性染色体异常，累及3、4及10号染色体。一位女性患者中发现CDK5RAP2-PDGFRA融合基因伴有ins（9;4）（q33;q12q25）。一位男患者有t（2;4）（p24;q12）和STRNPDGFRA融合基因及另一位有t（4;12）（q2?3;p1?2）和ETV6-PDGFRA融合基因，两者均有CEL的血液学特点，对小剂量伊马替尼有效。具有t（4;22）（q12;q11）和BCR-PDGFRA融合基因患者中，4例有FIP1L1-PDGFRA相关的嗜酸性白血病与BCR-ABL1阳性慢性粒细胞白血病之间的特征。嗜酸粒细胞增多可显著也可不显著。文献报道，可转化为加速期及向T淋巴母细胞和B淋巴母细胞的转化，对伊马替尼治疗敏感。

【骨髓病变特点】

骨髓增生极度活跃或明显活跃，伴嗜酸粒细胞和前体细胞显著增多。骨髓组织肥大细胞常常增多，肥大细胞可散在或呈松散的簇状分布，但不总是如此。很多患者CD25(+)的梭形不典型肥大细胞显著增多，偶尔在形态学上无法与系统性肥大细胞增生症（SM）区分。肥大细胞增殖应作为FIP1L1-PDGFRA相关MPN的一个特征。网状纤维增多。表现为AML或T-LBL的患者可同时有嗜酸粒细胞增多[外周血计数（1.4～17.2）×109/L]，大多数病例先有嗜酸粒细胞增多。

【免疫表型】

嗜酸粒细胞可具有活化的免疫表型，如表达CD23、CD25与CD69。本综合征中肥大细胞通常为CD2（-）、CD25（+），但有时为CD2（-）、CD25（-），偶尔CD2（+）、CD25（+）。相反，系统性肥大细胞增生症几乎总是CD25（+），约2/3病例CD2（+）。

【诊断】

见表8-1。

【预后】

FIP1L1-PDGFRA相关CEL对伊马替尼治疗有效，但远期预后尚不清楚。若还没有心脏损害已采用伊马替尼治疗，预后会更好。患者可发生伊马替尼耐药，是由于T674I突变（相当于发生于BCRABL1基因中的T315突变）所致。选择性酪氨酸激酶抑制剂，如PKC412及索拉非尼可能对此类病例有效。具有AML或T淋巴母细胞性淋巴瘤表现的患者应用伊马替尼治疗可获持久的分子遗传学完全缓解。

表8-1　MPN伴有嗜酸粒细胞增多及FIP1L1-PDGFRA的诊断标准（WHO，2008）

（王　微）