神经网络与同步振荡

脑内的各种节律性振荡是在一定的神经回路中实现的，神经网络振荡具有某些共同性。有事实提示，大脑皮层回路与脊髓的中枢型式发生器是类似的。然而，对中枢型式发生器早已很好地用耦合振荡器描写了，但是对于大脑皮层节律是否可以按照此框架来考虑，还有问题。清醒脑的脑节律表现为小的、爆发性的脑电图电信号。这个信号在一段时间内一阵阵地短暂出现，所以同步化是明显的，而且典型地局限于有限的神经元群体。事实是，在清醒静息的行为状态下，传统看到的是脑电图的去同步化，而不是大幅度慢振荡，像非快速眼动睡眠时那样。这是一个非常有意思但并不容易解决的问题：神经网络的去同步化或异步化是如何达到的？有可能，清醒状态下的大脑皮层网络，多数或大部分是不同步化的，但同时又有弱的振荡以及选择性的连贯性。从单个神经元的水平看，皮层细胞的锋电位放电是高度不规则的，接近于泊松（S. D. Poisson）过程，因此跟时钟样的振荡行为大相径庭。活体测量出来的向皮层神经元的突触输入，也显示大的随机波动。这种不规则的神经放电型式，从计算原理来看是合适的，可以使信息含量最大化，用于神经编码的锋电位串；编码感觉信息，产生随机、有选择性的行为以完成抉择判断；还有其他的脑功能。粗粗看来，强的随机性质的神经元锋电位放电，与一般描写的神经网络节律如时钟样的神经元振荡同步化，似乎并不一致［4］。

如果与一些已得到很好鉴定的脑功能相比较，比方有节律性的型式发生器系统的呼吸或走步，特定的脑活动是比较难以琢磨的，它们有赖于皮层的某些波动。我们暂不聚焦于节律性本身，对同步性振荡功能应当在更广阔的前景上加以评价，也就是在神经元放电时间的相关上给予评价。所谓神经相关，意味着在某些时间上的同步化可以伴有振荡，也可以不伴有振荡。锋电位放电的高可变性本身依赖于输入间的相关，虽然有很多的输入朝向某一皮层神经元，而输入又具有可变性，它们将被平均掉，因为还有大量不相关的神经元活动的总和。在大脑皮层的典型情况下，逐次反应波动的成对性神经相关（也即噪声相关）是小的。近来的工作表明，在大脑皮层的某些动态状态下，群体平均噪声的相关接近于零。但即使弱的神经相关也可以对网络状态产生强影响，而且这种影响对于不同的计算模式可能是重要的，从感觉编码、注意调制，到设计目的之选择等。近年以来神经科学方面的发现对于我们当前问题最具重要性的是一个现象，即锋电位的时间依赖的可塑性（spiking-timing-dependent plasticity，STDP）［4］。

让我们再回到20世纪70年代早期，那时H. R. Wilson和J. D. Cowan显示，在“群体发放速率”（population firing rate model）模型中兴奋性和抑制性神经元池之间发生相互作用的条件下，网络振荡就自然而然地出来了。其条件是，相对于兴奋而言，有强的慢或延迟性抑制返回连接。于是就提出，用这样一个模型来解释嗅球及海马的γ振荡。这个机制是容易懂的，如下所述：快速兴奋通过正反馈线路驱动神经元的放电，一直到较慢的抑制募集进来，最后把群体活动压下来。这样，一个振荡周期就形成了。当中间神经元的兴奋性驱动减弱时，网络从抑制中恢复过来，从而导致了节律性的行为［4］。

与群体活动水平的“速率同步”相反，当网络振荡时，“锋电位到锋电位同步”（spike-to-spike synchrony）是指神经元之间有准确位相锁定的锋电位时间。情节是这样的：群体GABA细胞和锥体神经元可能产生连贯振荡，而此振荡之所以发生是因为抑制性输入从而产生群体节律。与此种情节相一致的是，早期W. W. Lytton和T. J. Sejnowski的模型研究发现，当锥体细胞锋电位的放电搭乘（entraining）到γ频率节律性作用中时，冲击神经元胞体的IPSP比之冲击树突的EPSP，效率更高。这提示胞体周围靶向的篮状细胞在位相锁定方面起一定作用。此看法后来得到实验的支持，S. Cobb在海马薄片实验中显示，锥体细胞锋电位活动可以按照高时间准确度搭乘到单个篮细胞。近来用新的光遗传学方法激活完整脑内一群亚型的基因靶向神经元，再次演示了此现象。有两个研究组报道，在小鼠额叶躯体感觉皮层上，用光遗传学方法激活快速放电中间神经元的通道视紫质2（ChR2；阳离子通道），导致锥体神经细胞优先地搭乘于γ频率。给予快速放电（FS）中间神经元而不是锥体细胞以不同频率的光激活，则在刺激频率的LFP功率谱上显示γ频率带上有明显的峰（图7-3）［4］。

图7-3　通过光遗传学方法激活快速放电中间神经元所看到的活体大脑皮层网络的搭乘现象（彩图见图版此处）

（a）用40 Hz重复性光脉冲激活快速放电（fast spiking，FS）中间神经元的ChR2，引起小鼠躯体感觉皮层神经元的锋电位放电活动。上图：同时记录的RS细胞（regular spiking，规则放电；蓝）和邻近的规则性放电锥体细胞（RS1—RS3，绿）的LFP和点阵作图。中图：FS（蓝）和RS（绿）锋电位概率的重叠剖面图，计算采用了17个RS细胞和9个FS细胞。在0 ms时，光脉冲诱发FS的锋电位，延迟为1～2 ms；以后在17～24 ms时随之以RS锋电位的增加。下图：在对照实验（黑，宽的剖面）时，LFP的功率谱及FS细胞被40 Hz光脉冲（蓝，在40 Hz处有明显的陡坡）激活。（b）在各种刺激频率下每个频带平均LFP的功率比例均值，FS细胞（实心圆）及RS细胞（空心圆）被光激活。（图引自［4］）

电突触是哺乳动物脑神经元之间缝隙连接所介导的一种连接。神经元缝隙连接的出生后发育是广泛存在的；在出生后的成年期，至少在某些神经元上还保持着，例如表达小清蛋白的GABA细胞。直接演示缝隙连接需要同时从两个神经元取得细胞内记录，用电流注射的方法使一个神经元超极化或去极化，同时测定另一个神经元的膜电位变化。这类实验近来才成为可能，由于发展了新技术——差别干扰对比光学法，这种方法使得实验者有可能通过视觉鉴定所记录的神经元。一个明显的发现是，缝隙连接几乎无例外地连接同一类型的GABA中间神经元，例如靶向胞体周围表达小清蛋白的FS细胞，它们互相之间通过缝隙连接而连接起来；也有树突靶向、表达生长抑制素的低阈值峰电位（low threshold spike，LTS）细胞；但是在混合型细胞对例如FS-LTS细胞对之间，电突触非常罕见［4］。

迄今为止，至少已经有5类不同的电耦合GABA中间神经元网络得到鉴定。与化学突触相比，电耦合特征特别适宜于保持神经活动的同步化。它是快速的，通常是双向的，至少在同一类型神经元之间，其作用是平衡互相连接神经元之间的膜电位。这种机制就是相同群体神经元间的协调，可能对于某些细胞类型特别重要，例如LTS中间神经元，在它们自己之间很少显示抑制性突触。电突触曾被认为有这样一个功能：可以促进振荡活性，而且与抑制性神经元的同时检测有关。计算机模拟研究发现，相当强的电突触有利于同步化，但是也可能有去同步化效应，取决于抑制性突触和参与细胞的内源性膜特点。通过缝隙连接耦合的一对FS或LTS中间神经元显示类似的位相锁定行为，虽然它们的生物物理学特征是有区别的。有意思的是，FS和LTS神经元分别优先同步化于γ、β频率波段。应该注意，大脑皮层的缝隙连接往往局限于邻近的神经元，在500 μm的范围内，因此电耦合在空间上是非常局限化的，类似于物理和化学系统的弥散［4］。

为了实验性地确定电突触在脑节律中的作用，人们要能够引起缝隙连接的中断，考察它对网络振荡产生什么影响。当前还没有一种具高度选择性的药物可以阻断缝隙连接，但是可以用遗传方法改变蛋白质，此方法是一种强有力的工具。表达于哺乳动物脑神经元上面的连接蛋白36（connexin 36，Cx36）优先是缝隙连接的蛋白质。小鼠的离体和活体研究显示，基因敲除连接蛋白36，敲除以后仅产生场电位γ功率谱的减少（或者网络同步化程度的减少），而不影响振荡频率。已经知道，电突触比化学突触快得多，可能对于100～200 Hz的超快节律尖锐波纹特别重要。离体实验支持缝隙连接关键性地参与了尖锐纹波的产生。浦肯野细胞之间存在电耦合，如果耦合足够强，也被认为是小脑持续超快速振荡的机制。另一方面在小鼠里面，不论是离体还是活体，连接蛋白36的基因敲除对于超快的、高于100 Hz的纹波振荡都没有影响。有作者提出存在于可兴奋细胞轴突之间的其他连接蛋白亚型所形成的电突触，这种缝隙连接实现快速海马振荡。这种观点是由一个网络模型产生的，在这个模型中，单个神经元被描写具有丰富的树突和轴突束。这在理论研究中做得很少，特别是在大规模皮层网络上。与树突缝隙连接不一样，在轴突之间的缝隙连接，一个神经元的锋电位可以直接触发另一个神经元的锋电位。对于在一个比较稀疏连接的模型网络里面形成超快速振荡，这是需要的。其他模型提示，在中间神经元网络里面，化学突触可能足以产生高于100 Hz的快速振荡［4］。

在理解同步性振荡的生理基础方面，过去20年来已经取得了巨大进展，例如了解了在清醒行为的哺乳动物大脑皮层上产生的γ、θ节律。我们已经知道，产生这样一种节律，需要有一大群细胞和神经回路的机制。同时，某些融合统一的主题以及一般性的原理也开始呈现出来。单个神经元特征对于网络振荡的影响，可以系统地加以特征化（characterization），根据细胞是展示哪一类型的动力学相位反应，以及是否具有共振或者起步点的特征。个别神经元的内源性γ、θ（阈下的或爆发性的）振荡，似乎关键性地依赖于电压门控钠通道和钾通道。这一点与梭状波的发生和癫痫放电时候的节律产生是不一样的，那种情况是起步点神经元起作用，依赖于钙通道［4］。

作为一般规律，在清醒状态看到的脑皮层节律、线路的同步化，依赖于突触的抑制，通过中间神经元网络的相互抑制，或者在反馈性回路里面兴奋性和抑制性神经元群之间的反馈性抑制。GABA细胞亚群的贡献在不同的节律下各不相同。在振荡周期的不同时相，锥体细胞的时间也各不相同。当没有噪声或噪声小的时候，皮层节律可能因耦合振荡器的同步化而产生，这一点在耦合振荡中已得到很好的描写。另一种方式是，在不同步的回路中，而个别细胞又具有高度随机的锋电位活动，可以呈现强的反馈突触的相互作用，这种情况可以用“稀少同步振荡”理论来捕捉。以上两种情景应该能够很快区分开来，在群体节律性水平或者关联性水平，它作为单个神经元的可变性都可以同时定量地得到确定。进一步说，重要的是对不同的快速皮层节律的神经回路机制已经有区别性的预测。我们已经知道，大脑皮层回路中由中间神经元机制产生的节律是超快的（＞100 Hz）。在稀少同步振荡里面，单个神经元作不规则放电，但在40 Hz时，单个神经元的行为如同规则性振荡一样。当单个神经元进行高度不规则放电时，兴奋-抑制回路机制自然而然地产生γ、β波段振荡。当回返性连接强的时候，这种倾向性特别强，这是一些被称为“认知型”（工作记忆及抉择）脑区的特征，如前额叶或者后顶叶皮层。因此，γ、β振荡被预期在一些行为作业中会自然而然地加强，这种作业参与了自上而下的信息调控。在具有片层结构的脑回路中，下行信号产生在深层（这里容易产生β节律）——这是兴奋的“源区”，投射到浅的脑区（在这里γ振荡优先发生）——这是接受区。这种模型需要用实验检验，而计算机模拟提示，所建议的β和γ振荡之间的动态相互作用，将来还需要加以研究［4］。

近来又有更多的研究，已经证实了在特定的认知过程中有长距离连贯性。其前提是随机性在皮层里面是多见的，这意味着单个神经元的放电是不规则的，而群体性活动是优先地异步的，让弱的同步埋藏在高度随机的神经元活性型式之中。对这种安排的意义，可能最好是按照稀少同步振荡理论框架的模式加以评价，而不是按照耦合振荡模式。在长距离的神经元通信中，对弱同步化的作用可能设想有两种情景。第一种情景，大体不同步的锋电位放电在某种程度上可以被阻断，例如由于缺少严格的兴奋和抑制之间的平衡。随之而来的是“缺省模式”，在缺少同步化时脑区之间的通信被关闭，而短暂的关联提供了机会的时间窗，使有效通信得以发生。在另一种情景下，锋电位放电（可以是同步的或异步的）携带着脑区间的主要信息流。某些形式的计算运算和突触可塑性，关键性地依赖于波动神经活性的相关，而同步性振荡则提供了令人感兴趣的方法来调制神经相关和时空相关。这种调制可以是中等度的却是重要的，如同感觉神经元受选择性注意的调制。这种调制典型地是比较弱的，在功能上却是重要的，例如导致我们能够在行为水平滤掉不注意的感觉对象。神经元放电频率及其相关在某些情况下可以同时变动，在另一情况下却又可以互相独立。如果这样，由弱同步引起的神经元相关增强会是一个有用的机制，在认知的复杂脑神经网络里面用来实施可伸缩的、有方向选择的通信［4］。

向前看，我们必须认识到，大脑皮层的弱振荡仅是对于时空锋电位活性形式的部分线索，还远远没有被我们认识清楚。技术的发展如高密度多电极记录、应用大体钙敏感染料后的双光子成像等，开启了可能性来同时监控几个单细胞活动。这种材料将使我们有新的认识，而且鼓舞新的神经元动力学数学模型的诞生。今后的挑战不仅是技术性的，也是观念方面的。皮层神经元的回路非常复杂，而复杂的动力学系统（例如埋藏在随机时间-空间过程里面的、具有等级关联结构液体的湍流液体过程）不能仅仅用振荡或低维度、非周期性以及混沌（chaotic）动力学来解释。对于这样复杂问题的了解，需要发展新的协调而又门控的脑动态操控假说，而这种操控又是可伸缩的，构成有伸缩性的认知功能基础。发展在等待着我们［4］。