吸入毒性值的来源

对于所有暴露途径，通常有2种方法来获得毒性值。一种来源于参考值(如RfC和RfD)，另一种来源于癌症风险评估预测值(经口或吸入CSF，如IUR)。对于吸入途径而言，这2种方法均依赖于从EPA的《吸入剂量方法学》中由实验浓度外推到HECs。本章节第1条描述了这种外推法;而第2条和第3条阐述了由HEC推导出一个毒性值的方法，不同之处在于依据的毒性值类型不一致(如RfC、IUR)。此信息仅供内部人员参考所用。IRIS化学物质管理人员或国家环境评价中心(NCEA)下属的超级基金健康风险技术支持中心(STSC)的吸入毒理学专家比基层风险评估人员更常应用第2条(RfC)的方法。

一、吸入剂量学的应用

《吸入剂量方法学》认可一种利用RfC或IUR计算HEC的分层方法。通常以生理学为基础的药代动力学(PBPK)模型为首选^[10]。在资料齐全的情况下，PBPK模型可计算出任何剂量暴露下到达动物靶器官的化学物含量，然后评价人群暴露到达靶器官相同剂量化学物所引起的风险(如HEC);同时它也可用于从人群和动物非连续暴露研究中获得连续性ECs。但有效的PBPK模型构建需要收集大量详细的化学物质资料，因此，很少使用该方法(USEPA，2004b);IRIS文件中有一个氯乙烯的例子(USEPA，2000a)。由于完整的PBPK模型不能被使用，依赖某一特殊化学物资料的中间模型便得以应用(USEPA，1994)^[11]。

如果采用优先方法的数据不充足时，另一种替代方法将被采用，即化学详细信息缺省值方法。它结合了有限的化工分类信息和生理学信息。该缺省方法将在以下予以讨论。《吸入剂量方法学》中的RfC和IUR主要用于解释动物和人体资料，在概述RfC和IUR步骤之后将采用该缺省值方法。

1.实验动物数据外推法

缺省值方法主要是利用有限的化学分类信息和生理学信息计算HEC，共分为两步。第1步，对某一化学物的实验数据外推的起点值(POD)进行修正，以得到连续暴露(7 d/w，24 h/d)条件下的等效剂量^[12]。第2步，HEC=DAF*等效剂量，其中DAF为剂量修正系数。详细内容如下。

(1)连续暴露的时间修正:大多数实验动物吸入研究推导RfCs和IURs时，暴露时间通常为5～7 d/w，4～6 h/d，持续＞13 w(相当于实验动物整个寿命的≥1/10)。POD浓度为动物研究外推的一个算术校正值，以使用解释连续暴露的一个等效剂量^[13]。连续暴露的时间修正常应用于反复暴露研究，而非单次吸入暴露毒性研究(USEPA，1994)。实际操作上，主要是在计算c×t (c代表浓度;t代表暴露持续时间)时，以每日暴露小时数和每周暴露天数进行校正。例如，在某一研究中，暴露6 h/d，暴露5 d/w，等效持续暴露=6/24×5/7。《吸入剂量方法学》(USEPA，1994，公式3－1)中提供的实验动物暴露时间修正水平(mg/m3)的计算公式如下:

式中:

NOAEL［ADJ］(mg/m3)为NOAEL或实验方案连续暴露校正所获得等效暴露水平(如LOAEL、LEC10);

E(mg/m3)为在NOAEL或实验研究中获得的等效暴露水平;

D(h/h)为暴露小时数/24 h;

W(d/d)为暴露天数/7 d。

在上述例子中，前提条件是化学物的毒性不仅仅与浓度有关，而且与c×t也具有相关性;即暴露某化学物浓度40 ppm，暴露时间6 h所产生的毒效应和暴露该化学物浓度10 ppm，暴露时间24 h所产生的毒效应是相同的^[14]。经过校正后所获得的浓度通常低于给予实验动物的浓度。因此，正如《参考剂量和参考浓度综述》中所阐述的，校正过程中容易引起化学物保护作用的边缘化效应，而仅化学物浓度可能是更合适的剂量度量，也代表了该化学物的最大剂量。如果使用另一方法计算连续暴露的话，应充分讨论该化学物的有关技术支持资料［如IRIS简介，临时的等同的毒性值(PPRTVs)评估］。另一个有关计算连续暴露不确定性的讨论见《吸入剂量方法学》和《RfD/RfC综述》(USEPA，2002c)。

(2)人等效浓度剂量校正:将动物研究中校正的POD浓度换算成HEC(USEPA，1994，公式3－2):

式中:

NOAEL［HEC］(mg/m3)为未观察到不良效应水平或HEC剂量修正所获得的等效暴露水平;

NOAEL［ADJ］(mg/m3)为未观察到不良效应水平或依据实验数据进行持续时间修正所获得的等效暴露水平;

DAF为具体效应部位(如呼吸道或外呼吸道)的剂量修正系数。

DAF主要以动物和人体生理学参数比率为基础。特定的DAF取决于污染物的性质(如颗粒物或气体)和发生毒效应的靶部位(如呼吸道或远离进入门户的身体其他部位)。例如，DAF要么基于具有呼吸道效应的气体的局部气体剂量比率(RGDR)，要么基于颗粒物的局部沉积剂量比率(RDDR)。

表3－2提供了不同类型化学物的毒效应部位的资料，同时罗列了计算身体特定部位的DAF所考虑的生理学参数和《吸入剂量方法学》中计算DAFs的参考公式^[15]。人呼吸道示意图见图3－1。

图3－1　人呼吸道示意图

表3－2　污染物属性和剂量校正因子a

(续表)

a:由于评价气体暴露与健康效应关系的复杂性，在类别1、2、3中并无列出明确的或综合性的目录。毒效应靶部位与呼吸道不同部位的DAF参数具有重叠性，因此，风险评估人员应联系吸入毒理学专家以确定将某一特殊气体归为类别1、2、3中某一类别。
b:该表格中使用的术语附加讨论见《吸入剂量方法学》。
c:《吸入剂量方法学》提供了不同种类的污染物派生DAFs公式。该表格中所列举的公式为身体每一特定部位的默认公式。
d:公式4－48可在《吸入剂量方法学》中4～60页找到。
e:《吸入剂量方法学》中气体类别2的公式包含误差。因此，该表格中引用了气体类别1和3的公式，望能替代气体类别2中呼吸系统和身体远端部位毒性效应。

对1、2、3类气体说明如下:

1类气体(如丙烯醛、氟化氢、氯气)易溶于水，在呼吸道可快速的发生不可逆反应，在血液中无蓄积效应，因此，对呼吸道具有专一性(USEPA，1994)。1类气体的DAF由RGDR构成，并通过动物和人的每分钟呼吸量(Ve)/呼吸道毒效应靶部位的表面面积(SA)计算得到^[16]。特定1类气体DAF公式实例见本章附录A中1、2、3部分。

2类气体(如乙腈、二甲苯、丙醇、异戊醇)可溶于水，可与呼吸道组织发生快速的可逆反应或缓慢地不可逆反应，且可蓄积于血液中，因此，它们对呼吸系统和其他系统均具有毒性(USEPA，1994)。2类气体对呼吸系统的毒效应的DAF由RGDR构成，并通过动物和人的每分钟呼吸量(Ve)/呼吸道毒效应靶部位的表面面积(SA)计算得到，与1类气体的DAF计算方式相同。2类气体对呼吸系统外毒效应DAF是通过动物血气分配系数(Hb/g-animal)/人血气分配系数(Hb/g-human)计算得到，与3类气体的DAF计算方式相同。

3类气体(如苯、苯乙烯)难溶于水，几乎不与呼吸道发生化学反应，故毒性作用部位在呼吸道深部(USEPA，1994)。3类气体的DAF是通过动物血气分配系数/人血气分配系数计算得到。3类气体DAF公式实例见本章附录A。

尽管颗粒物也随着溶解度和反应性变化而变化，但估算颗粒物局部分级沉积的缺省公式以不溶和不吸湿性颗粒物为基础(USEPA，1994)。引起呼吸道效应的颗粒物DAF即RDDRr是通过动物和人的每分钟呼吸量(Ve)×靶部位颗粒物分级沉积(Fr)/毒效应部位表面面积(SAr)计算得到，但其前提是颗粒物全部沉积在呼吸道，且不考虑颗粒物的清除机理。引起ER效应的颗粒物DAF即RDDRER是通过动物和人的每分钟呼吸量(Ve)×整个呼吸道颗粒物全部分级沉积(Ftotal)/体重(BW)计算得到(USEPA，1994)，但其前提是在整个呼吸道全部颗粒物的沉积量可吸收进入到体循环。具体颗粒物DAF公式实例见附录A。

2.人群职业资料外推法

利用人群资料推导RfC时，常需要修正持续时间以解释不同的暴露情况，如每日职业暴露8 h即判定为连续慢性暴露。《吸入剂量方法学》所推荐的关于人群研究资料中修正POD浓度(如未观察到不良效应水平，即NOAEL)的缺省值方法见公式3－3(USEPA，1994，公式4－49)^[17]，^[18]。

式中:

NOAEL［HEC］(mg/m3)为未观察到不良效应水平或周围环境中HEC剂量校正后等效浓度;

NOAEL(mg/m3)为职业暴露水平(＞8 h暴露时间加权平均浓度);

VEho为＞8 h职业暴露成人的缺省值每分输出量(10m3);

VEh为＞24 h环境暴露人群的缺省值每分输出量(20m3)。

二、吸入单元风险的由来

EPA发布了致癌物风险评估指南，在该指南中所推荐的预测癌症风险评估的缺省值方法是一种从动物或人群职业暴露研究中所获得的线性外推法^[19]。它包括绘制从POD到原点的直线和对公共卫生的保护作用，其中包括敏感人群(USEPA，2005a)。该直线的斜率命名为斜率因子; IUR为风险/(μg/m3)。在IRIS术语表中EPA将IUR定义为:连续暴露于空气化学物1μg/m3所引起的超过一生癌症风险估算值的上限值(USEPA，2008b)。10%反应的POD(LEC10)线性外推法见公式3－4^[20]。

式中:

IUR(μg/m3)－1为吸入单元风险;

LEC10［HEC］(μg/m3)为HEC剂量校正后10%反应水平下的最低有效浓度。

三、参考浓度的由来

在IRIS术语表中EPA将RfC定义为:人群(包括易感人群)连续吸入暴露估算(可能增加一个数量级的不确定性)，即在整个一生中它可能不会发生不良效应的风险(USEPA，2008b)。先综述化学物的健康效应数据库和识别大多数敏感、原始研究报道的相关终点，然后推导出RfC。EPA化学品管理人员使用UFs来解释由实验数据外推到人群暴露过程中所带来的不确定性(USEPA，1994)。表3－3描述了标化的UFs。由HEC推导的RfC的公式3－5如下。

式中:

RfC(mg/m3)为参考浓度;

NOAEL［HEC］(mg/m3)为未观察到不良效应水平或周围环境中HEC剂量校正后等效浓度;

UF为解释实验方案特性中外推所引起的不确定系数;

1为RfCs一些毒理学信息来源将结合附加系数来解释数据集的不足即修正因子(MF)。

2002年，EPA发布了RfD/RfC Review，但由于充分包含了UF数据，它推荐停止使用MFs (USEPA，2002c)。因此，该文件出版后RfCs并不包含MFs。

表3－3　推导参考浓度过程中不确定因素使用

1.The RfD/RfC Review表明:UF能用以解释推导的underprotective RfD/RfC能作为化学物毒性不完整性描述的结果或者目前数据能否表明使用其他数据(鉴于特定器官系统和一生各阶段的现有数据和缺陷数据)可能产生更低参考值(USEPA，2002c)。
2.The RfD/RfC Review也强调了使用UF解释易感人群和一生各阶段(USEPA，2002c)。出自:USEPA，1994，表4－9，4～77页。