艾滋病研究展望

第四节　艾滋病研究展望

美国媒体2008年11月12日报道，一名白人（布朗）于1995年感染艾滋病病毒，后来患上白血病，接受德国柏林的一个医疗团队进行的骨髓移植后，发现艾滋病病毒消失了，包括多处病毒可能蛰伏的组织。在接受5年的治疗后，这位既往的艾滋病患者体内依然没有任何HIV的迹象，在此期间他没有服用任何抗病毒药物。这位患者是德国首都的夏洛特医院、也是欧洲规模最大的大学医院的老病号了。自从1995年被确诊感染艾滋病后，他就一直在这所医院接受药物治疗。经过抗反转录病毒治疗后，患者病情稳定，但是艾滋病病毒一直在他体内平静地潜伏着。倒霉的是这个患者又被确诊患上了白血病。在两种“绝症”的夹击之下，看起来，他几乎失去了生存下去的可能。

治愈这名患者的临床医生是血液学和肿瘤学的专家，而非艾滋病专家。夏洛特医院埃克哈德·蒂尔（Eckhard Thiel）主任，这个主攻血液学和肿瘤学的博士在准备对这位艾滋病、白血病患者进行骨髓移植手术的过程中，决定进行一个大胆的尝试。在20世纪90年代中期，美国的一些科学家曾经发现，有一些人天生不会受到艾滋病病毒的感染。他们对一些同性恋的血液进行检测，结果令人大吃一惊，一部分人很容易被艾滋病病毒感染，而另一部分则根本不会被感染。科学家们在不会被感染的同性恋人群中找到了CCR5Δ32。原来艾滋病病毒进入细胞时必须通过CD4和CCR5这两个受体，那些天生对艾滋病病毒“免疫”人群的细胞上，由于基因突变，CCR5基因编码区域第185号氨基酸后发生了32碱基缺失。这种被称为CCR5Δ32的缺陷型基因就相当于为进入细胞的通道加密，艾滋病病毒无论使出怎样的招数，都无法进入细胞内。这些人体内携带的一种突变基因能让他们先天具有抵御艾滋病病毒的能力，这种自双亲遗传的基因称为“CCR5Δ32”。

蒂尔和他的同事们开始思考，如果在与布朗骨髓配型的捐献者中找到一个“天生不受艾滋病病毒感染者”，“在用骨髓移植治疗白血病后，是不是患者体内的艾滋病病毒也会跟着一起消失呢”？结果在80名骨髓配型成功的捐献者中，第61人被检测出带有“CCR5Δ32”突变基因。找到合适的配型者后，患者还在医生的指导下进行了一系列准备事宜。他服用了一些效力强劲的药物，接受了放射性治疗，目的在于消灭其自身受到感染的骨髓细胞，使其免疫系统丧失功能。此外手术结束后，蒂尔博士还停止给患者服用抗艾滋病的药物，因为研究小组担心，这些药物会干扰新骨髓细胞的生长。当初研究人员很谨慎，担心“藏匿于体内的艾滋病病毒有时很狡猾，未被杀清的病毒可能会找机会再冒出来。”在又经过严密观察停用抗艾滋病药物1年多之后，患者的血液中仍然检测不到艾滋病病毒。2010年12月8日，一个由德国三所大学医学部研究人员组成的七人小组在著名科学杂志《血液》上发表在线论文称，“我们的研究结果证明这个患者的艾滋病被治愈了”。

不过，想要复制布朗的幸运并不是件容易的事。这个患者被治愈的过程，简直就像“被闪电连续击中好几次的小概率事件”。一个被艾滋病病毒感染的白血病患者，一个对艾滋病病毒“免疫”的骨髓配型，一个能付得起巨额医疗费的钱包，这些要素缺一不可。至少，一个中国患者很难完成这一点，因为黄种人中少有具有CCR5△32型基因的人。而在100个欧洲人中，也只有一个人具有这种保护能力极强的突变基因。如果将这种方法变成标准疗法，存在着很大风险。目前，干细胞或骨髓移植常用于癌症治疗，但没有人知道健康人如果接受这种手术需要承担多大的危险。它涉及利用强力药物和放射物摧毁人体原有的免疫系统，然后输入捐献者的骨髓，以重造一个新的免疫系统，而这种疗法及其引发的并发症很有可能提高死亡率。

2012年7月，美国波士顿布莱根妇女医院的研究者发现，两名患淋巴瘤的HIV感染者，接受压抑HIV的抗反转录病毒药物治疗期间，进行骨髓移植后，两人体内血液细胞的HIV基因竟开始消失，逐渐被捐赠者的健康细胞杀死和取代，完全消灭。两人情况与全球首名骨髓移植根治HIV的患者布朗相似，但这两人移植的是正常细胞，有别于布朗的经挑选可抵抗HIV的基因突变细胞。

笔者作为一名普通外科医生，1997年参加中国援助赞比亚医疗队，在赞比亚曾经为大量HIV感染者手术，当时发现手术后有很高的并发症和病死率。2008年来到上海市公共卫生临床中心任外科主任，这是一所以救治传染性疾病为专科特色的三级甲等医院。上海市的HIV感染者集中在这里救治。还有来自全国的HIV感染患者，合并各种外科疾病需要手术治疗的HIV感染者就转到外科手术治疗。与全国的传染病专科医院情况相似，外科的力量比较薄弱，缺少很多亚专科。我们采取的方式是，凡是我们可以独立完成的手术，就自己完成围手术期治疗和手术；我们没有的专科，可以请上海综合医院的有关专家来上海市公共卫生临床中心帮助完成手术。这样几乎可以满足HIV感染者各种手术的需求。同时在围手术期治疗方面也有利于我们比较快地积累经验。2010年美国外科学杂志报道在美国Grady Memorial医院，从1997年1月到2007年12月的11年中开展77例HIV感染者腹部手术，手术后55%发生感染性并发症，30%在手术后30天内死亡。死亡原因主要是感染性并发症。我们统计了最近5年多在上海市公共卫生临床中心手术治疗的500多例HIV感染者的临床资料，发现手术后脓毒症发生率38%，手术后30天内死亡8例，病死率1.6%。分析我们的手术病例，术后病死率较低的原因可能与近几年对艾滋病治疗的进展有关。因此，比较集中地管理HIV感染者的围手术期患者，采用合理的围手术期治疗方法，有利于降低手术后并发症和病死率。

对于初期感染HIV的患者，免疫功能没有明显损伤，手术后并发症与普通患者没有明显差别。对于已经出现明显免疫功能损伤的艾滋病患者，抗病毒治疗可以控制病毒大量复制，避免造成免疫功能损伤的继续加重，可以降低围手术期的并发症和病死率。但是对于已经发生严重免疫功能损伤的艾滋病患者，促使免疫功能恢复，重建免疫功能的过程比较缓慢。已知T细胞是骨髓中的造血干细胞迁移到胸腺，在胸腺发育成熟为有功能的T细胞。成人的胸腺逐渐萎缩，所以HIV感染的成年患者，应用抗反转录病毒治疗以后，虽然HIV病毒的大量复制得到控制，但是胸腺的功能降低，免疫功能重建困难，很多艾滋病患者在免疫功能恢复之前发生严重机会性感染或因患肿瘤而死亡。促进艾滋病患者免疫功能重建，才能降低艾滋病患者病死率。

我们在对5例艾滋病合并失代偿期肝硬化患者做脾切除手术时，经胃网膜右静脉置管，连接埋置皮下液体输注系统。手术后在患者髂后上棘穿刺抽取骨髓，将自体骨髓经液体输注系统输注到患者肝内。结果发现，肝功能明显改善，而且意外发现CD4T细胞明显增多。其中1例手术时55岁的患者，手术前CD4⁺T细胞仅61个/μl，合并乙肝肝硬化并且有腹水。手术后2年CD4⁺T细胞达到500个/μl。手术后3年仍然维持在500个/μl左右。虽然还需要继续抗反转录病毒治疗，但是血中检测不到艾滋病病毒和乙型肝炎病毒，肝功能正常。临床观察到的结果给我们新的提示，将自体骨髓输注到肝硬化的肝脏后，骨髓中的间充质肝细胞促进了肝功能的重建，骨髓中的造血干细胞经过肝脏后促进了免疫功能重建，说明人体中存在胸腺以外，T细胞发育成熟的器官。我们正在进一步验证肝脏是否有类似胸腺的作用，如果这种假设被证实存在，对艾滋病的治疗也许会有新的进展。

（刘保池　陈晓栋　时玉舫）