艾滋病相关淋巴瘤

第一节　艾滋病相关淋巴瘤

一、概述

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，宿主的免疫功能决定对淋巴瘤的易感性，HIV感染患者伴发淋巴瘤较常人多，发病风险是普通人群的165倍，其发生率不断提高。特别是晚期患者，其发病率仅次于卡波西肉瘤，其中B细胞来源的淋巴瘤占95%以上。根据WHO标准，艾滋病相关淋巴瘤可分为3类：①Burkitt淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，约占90%以上，见于具有部分免疫功能的HIV感染者。②HIV感染者特异性淋巴瘤，以原发渗出性淋巴瘤（PEL）为主，占ARL的5%以下。HIV相关性原发性渗出性淋巴瘤有2个亚型，即经典原发性渗出性淋巴瘤和实体原发性渗出性淋巴瘤。前者可有胸腔、腹腔或心包腔积液，后者多发于大肠、皮肤、肺、淋巴结等组织器官，瘤细胞可形成肿块，不一定伴有渗液。③多发性或移植后淋巴细胞增生病变样——B细胞淋巴瘤，常见于骨髓移植后所致的免疫缺陷者。

二、发病机制

恶性淋巴瘤的发病原因尚不清楚，可能与多种因素有关，包括免疫功能失调、感染、家族易感性、化学因素、物理因素以及生活方式等，免疫功能失调与非霍奇金淋巴瘤发病密切相关，已有大量研究表明，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）潜在致癌病毒，与伯基特淋巴瘤的发病有关，慢性幽门螺杆菌（Hp）感染是胃黏膜相关淋巴样组织（MALT）淋巴瘤的发病原因之一，因为部分早期胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤单纯抗Hp治疗能达到临床治愈。近年，由HIV感染引起的艾滋病明显提高了淋巴组织增生性疾患的易感性。有研究表明HIV抑制不完全是艾滋病相关淋巴瘤发展的强烈预报指标，其发生与长期的不受控制的高HIV载量有关，而与CD4T细胞无明显关系。HIV感染主要与中高度侵袭性B细胞淋巴瘤发病有一定相关性。原发性渗出性淋巴瘤与人疱疹病毒-8（Human herpes virus-8，HHV-8）显著相关。日本成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATLL）的发病模式也体现与嗜人类T细胞病毒Ⅰ型（HTLV-1）感染的相关性。

艾滋病相关淋巴瘤由免疫细胞增生失控、恶变而产生，其发生可能具有多种不同的途径，HIV感染后的免疫抑制、持续的B细胞抗原刺激释放IL-6，IL-10，CD23，CD30和CD44等细胞因子、myc和bcl-6基因重排、p53突变缺失、ras突变、遗传异常、细胞活素释放和失调、树突状细胞受损或病毒感染是主要的致病因素，这些刺激引起免疫球蛋白变量基因（immunoglobulin variable gene，IGV）重排，最终使AIDS患者发生艾滋病相关淋巴瘤。

三、临床表现

约95%发生于淋巴外组织，可发生于身体任何部位，以局部和全身淋巴结进行性肿大最多见，依次为颈部、腋下和腹股沟，其次为耳前、滑车上、髂窝和腘窝。淋巴结最大直径＞5cm，深部淋巴结因纵隔和腹腔淋巴结肿块引起压迫和侵及邻近器官的症状，如胸闷、气急、上腔静脉综合征、厌食、腹痛、腹胀、心包积液和胸腔积液、腹水。随着病情进展出现贫血、出血和感染、肝脾肿大，甚至出现中枢神经系统受累的症状。首发于结外器官时，出现相应压迫症状，如鼻咽部肿物引起鼻塞、呼吸不畅和头痛、耳聋等。慢性型起病缓慢、隐匿，患者常无意中发现淋巴结肿大，经各种抗感染治疗无效，最后出现疲乏、低热、贫血和体重下降。原发于骨髓者，主要表现发热、贫血、出血倾向、感染综合征、血像及骨髓像异常。胃肠道淋巴瘤可发生于食管至肛门的任何部位，表现为腹胀痛、腹部肿块、排便异常及消化道出血。艾滋病相关淋巴瘤与发生于普通人群的非霍奇金淋巴瘤（NHL）相比具有多种特征；常有进展期疾病和（或）淋巴结结外受侵表现，以及预后相对较差，可以累及骨髓、软脑膜、脊髓以及其他异常部位（如体腔、颌部、胃肠道（尤其是小肠、胃、直肠、肛周）、软组织。

四、临床分期

Ⅰ期病变限于单个淋巴结区（Ⅰ），或侵及单个结外器官或部位（ⅠE）。

Ⅱ期病变在横膈一侧的2个或更多的淋巴结区（Ⅱ），或外加局限侵犯结外的单个器官或部位（ⅡE）。

Ⅲ期受侵的淋巴结区在横膈两侧（Ⅲ）或同时侵犯结外的单个的器官或部位（ⅢE），或侵犯脾区（ⅢS），或两侧均受侵犯（ⅢSE）。

Ⅳ期一个或更多的结外器官或部位的弥漫性或播散性病变，伴有或不伴有淋巴结受侵。各期患者可根据有无全身症状分为A和B。无全身症状的为A。有以下全身症状之一者属B：①首次就诊前6个月内原因不明的体重减轻超过10%。②原因不明的发热：38℃以上，连续3d以上。③盗汗：病变部位可以下列符号标明：肝脏—H，脾脏—S，肺脏—L，骨髓—M，胸膜—P，骨骼—O，皮肤—D。

五、诊断

进行性、无痛性淋巴结肿大要考虑本病的可能，依据临床表现，尚需结合一些辅助检查，主要有：

（一）实验室检测

全血细胞计数、血沉、肝肾功能、血清电解质等检查，对判断病情、决定治疗方案都有参考意义。霍奇金淋巴瘤（HL）常有贫血、白细胞和中性粒细胞增多；骨髓广泛浸润或脾功能亢进时，可有全血细胞减少。血清碱性磷酸酶应作为常规检查，其升高时提示有瘤细胞浸润。血清乳酸脱氢酶和β₂微球蛋白对预后有参考价值。乳酸脱氢酶水平高低可作为肿瘤负荷指标，升高提示预后不良。高度恶性NHL患者应进行脑脊液细胞学检查。骨髓涂片找到里-斯细胞是HL骨髓浸润依据。骨髓穿刺涂片阳性率3%，活检提高到9%～22%。

（二）影像学检查

1.浅表淋巴结的检查　B超检查和核素显像可发现体检未能触及的淋巴结。

2.纵隔和肺的检查　胸部X线摄片了解纵隔增宽、肺门增大、胸腔积液及肺部病灶情况。胸部CT可明确纵隔和肺门肿大的淋巴结。

3.腹腔、盆腔的淋巴结检查　不仅能显示腹主动脉旁淋巴结，而且还能显示脾门、肝门、肠系膜淋巴结以及肝、脾、肾受累情况，所以是腹部检查首选的方法。

4.肝脾的检查　CT、B超、放射性核素显像及MRI等两种以上检查同时显示实质性占位病变才能确定肝脾受累。

5.PET　可以显示淋巴瘤和淋巴瘤残存病灶。

6.淋巴管造影　能显示结构破坏，CT阴性而临床上怀疑时，可以考虑做下肢淋巴管造影。

（三）病理学检查

1.淋巴结活检、印片。

2.淋巴细胞分化抗原检测　可以区分B细胞或T细胞免疫表型，大部分为B细胞性。

3.染色体异位检查　有助于分型诊断。t（14；18）是滤泡细胞淋巴瘤的标记，t（14；18）是Burkitt淋巴瘤的标记，t（11；14）是外套细胞淋巴瘤的标记，t（2；5）是Ki-1+（CD30⁺）间变性大细胞淋巴瘤的标记，3q27异常是弥漫性大细胞淋巴瘤的染色体标志。可应用聚合酶链反应（PCR）技术检测bcl-2基因或T细胞受体（TCR）基因重排和B细胞H链的基因重排。

（四）剖腹探查

对可疑病变进行活检，对伴有淋巴结肿大的患者行脾切除术后应做病理检查。剖腹探查对确诊、了解病变范围和分期都有参考价值。

六、鉴别诊断

由于艾滋病患者常有淋巴结肿大，因此，淋巴瘤必须与其他淋巴结肿大疾病相区别。

（一）霍奇金淋巴瘤

年轻人多见，可见里-斯细胞。最常累及颈部淋巴结和锁骨上淋巴结，其次为腋下淋巴结、纵隔淋巴结、腹膜后和主动脉旁淋巴结等。局部淋巴结的无痛性、进行性肿大往往是首发症状。晚期可累及脾、肝、骨髓等处，以脾脏受累相对多见。常发生邻近淋巴结播散，进展较慢。

（二）淋巴结反应性增生

为感染引起的反应，多有明显感染灶，常表现为局限性淋巴结肿大，伴疼痛和压痛，经抗炎治疗可缩小。

（三）结核性淋巴结炎

多局限于颈两侧，有时两者很难鉴别，都可出现发热、多汗、乏力、血沉快，常伴肺结核。肿大淋巴结质地不均匀，软硬相间，容易相互粘连并与皮肤粘连，活动度差。结核与淋巴瘤两者偶可并存，如经过正规抗结核治疗无淋巴结继续增大，应考虑淋巴瘤可能。

（四）组织细胞坏死性淋巴结炎

本病为良性自限性疾病，主要累及年轻女性患者。病变特征淋巴结结构完全破坏，结内呈明显的碎片状坏死和液化性坏死，伴以CD4和CD8淋巴细胞和组织细胞大量增生。

（五）淋巴结转移癌

肺的小细胞未分化癌、未分化鳞癌和腺癌，神经母细胞瘤及恶性黑色素瘤常可发生淋巴结转移。此种肿大的淋巴结常较硬、局限、质地不均匀，仔细追踪可找到原发灶，很少有全身淋巴结肿大。

（六）巨大淋巴结增生

是一种原因不明的淋巴结肿大，以侵犯纵隔多见，肺门淋巴结也可受侵。此病可能是感染引起的特殊反应炎症，为良性病变，手术切除效果好。

（七）结节病

此病较少见，可出现全身淋巴结肿大，尤其在耳前、颌下、滑车上、气管旁，有时伴有发热。淋巴结无坏死病变，结节多，大小均匀，有时可见中心体。

（八）急性白血病

淋巴母细胞淋巴瘤晚期呈现淋巴肉瘤白血病，肿瘤细胞形态学与急性淋巴细胞白血病（L1或L2）无明显区别。

（九）猫抓病

有猫抓伤史，耳前、后、腋窝淋巴结肿大，磺胺和氨基糖苷类抗生素治疗有效，也可自行消退。

七、治疗

针对患者的主要症状采取综合治疗，实施个体化治疗原则。依据CD4⁺T细胞和病毒载量的检测结果，确定免疫系统功能受损害的程度。若免疫功能损害轻，CD4⁺T细胞＞200个/μl，在高效抗反转录病毒治疗基础上加抗癌化疗及对症支持治疗；若免疫功能损害重，CD4⁺T细胞＜200个/μl，则予以免疫功能重建，高效抗反转录病毒治疗及对症支持治疗，不宜抗癌化疗。因为抗癌药物将加剧免疫损害和感染，另外抗癌药物、高效抗反转录病毒治疗、抗感染等药物间的相互影响还值得进一步研究。HIV感染并不直接引起患者临床死亡，其死因均为继发各种机会感染或机会肿瘤。

（一）抗病毒治疗

在高效抗反转录病毒治疗未用于临床前，为避免化疗药物的毒性，艾滋病相关淋巴瘤治疗总是采用小剂量，2年存活率大约为10%。通常艾滋病相关淋巴瘤的患者经高效抗反转录病毒治疗后一般状况比未经高效抗反转录病毒治疗要好，已基本成为大家的共识。高效抗反转录病毒治疗可以发挥免疫重建功能，经高效抗反转录病毒治疗治疗后病例能够耐受标准剂量的化疗。现大多数学者认为高效抗反转录病毒治疗与化疗同时进行安全有效，接受抗病毒治疗后的ARL患者预后明显改善，2年生存率可达60%。CD4水平越低，越有可能发展为淋巴瘤。包括有蛋白酶抑制剂和非核苷类药物的高效抗反转录病毒治疗方案比单纯核苷类药物组成的方案更能有效阻止淋巴瘤的发生。所以HIV感染者一旦继发肿瘤，无论其CD4T细胞计数是否低于350个/μl，均应接受高效抗反转录病毒治疗。然而，治疗时应正确估计细胞毒药物与抗反转录病毒药物间的药代动力学相互作用，充分考虑抗病毒药物的毒性。例如，齐多夫定易引起骨髓抑制，司他夫定的神经毒性以及泰诺福韦的肾毒性，临床应用时应注意可能造成患者不能完成全程联合化疗。

（二）化疗

艾滋病相关淋巴瘤进行化疗时应遵循个体化治疗原则，最佳化疗方案迄今尚未确定。标准的治疗方案是R-CHOP方案（利妥西单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱和泼尼松）。不同类型的淋巴瘤需给予相应类型的方案，是否停用高效抗反转录病毒治疗或两者同时应用，目前尚无明确定论。依据患者的病史、全身状况及CD4⁺T细胞和病毒载量的检测结果决定使用全量或部分剂量药物化疗。如CD4T细胞计数＜100个/μl，免疫功能损害重，可考虑高效抗反转录病毒治疗及对症支持治疗，暂不化疗或使用半量化疗剂量，若CD4T细胞计数＞200个/μl，可考虑在高效抗反转录病毒治疗基础上加抗癌全量化疗及对症支持治疗。但应注意抗癌药物和抗病毒药物间的相互影响，因为抗癌药物将加剧免疫损害和感染，两者联用往往致药物间相互作用诱导不良反应发生，甚至降低化疗效果。另外，高效抗反转录病毒治疗可以抑制淋巴瘤细胞的凋亡，无益于提高淋巴瘤患者生存率，也无助于化疗后病毒载量的抑制和免疫功能的重建。

目前AIDS-DLBCL化疗推荐的一线方案仍然是CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼龙），推广方案是EPOCH（依托泊苷+多柔比星或吡柔比星+长春新碱+环磷酰胺+泼尼松）、CDE（环磷酰胺+多柔比星+依托泊苷）（表15-1）。

表15-1　淋巴瘤常用化疗方案1

注：CHOP

Little等研究化疗期间停用HARRT治疗方法，采用剂量调整的EPOCH方案（依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星）治疗39例新近确诊的ARL，为避免化疗药物与抗反转录病毒治疗药物间的相互作用，在化疗期间停用高效抗反转录病毒治疗，化疗结束后恢复高效抗反转录病毒治疗，患者对治疗可以耐受，其不良反应与标准的CHOP化疗相似，完全缓解率74%，53个月无病生存率和总生存率（overall survival　rate，OS）为92%和60%。经过3个月高效抗反转录病毒治疗后，HIV载量降至基线水平以下，12个月后CD4⁺T细胞计数恢复到正常水平。与CHOP方案不同的是EPOCH对高度增生的恶性淋巴瘤有效，而高度增生的恶性淋巴瘤占艾滋病相关淋巴瘤的85%。研究显示，66%未经治疗的艾滋病相关淋巴瘤有多药耐药基因-1（MDR-1），这也是导致患者预后差的原因，而EPOCH和其他一些化疗药物可以克服MDR-1，有助于治疗。

（三）放射治疗

对巨大淋巴瘤或为控制由肿瘤所引起的诸如疼痛和出血等症状，使用附加放射治疗有一定疗效。对原发性中枢神经系统淋巴瘤患者除予常规化疗外，同时还要进行全脑放疗。

（四）生物治疗

利妥西单抗（美罗华，rituximab）通常用于抗原CD20表达阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，已有研究证明与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%。其中完全缓解（CR）为55%，有明显的疗效，已成为治疗滤泡性和弥漫大B细胞性NHL的标准治疗方法。但用于艾滋病相关淋巴瘤治疗目前仍有争议，接受含利妥西单抗（R）治疗方案的AIDS-DLBCL患者似乎有更高的缓解率、更低的疾病进展率，但同时也存在更高的治疗相关感染率。有研究比较了CHOP方案和CHOP+R方案用于艾滋病相关淋巴瘤患者治疗的疗效和安全性，结果发现CD4细胞50个/μl患者应用利妥西单抗和CHOP联合治疗，多数出现感染相关的死亡，危险性比单纯CHOP组高，这可能是因为利妥西单抗使正常B细胞衰竭，导致HIV感染人群免疫功能进一步抑制。但也有研究表明，利妥昔单抗在每次EPOCH化疗周期前给药和在所有化疗周期结束后连续每周给药（共给药6周）CR分别为73%和55%，而毒性反应没有明显差异。有研究发现在CD4T细胞计数＞100个/μl的患者中应用利妥西单抗安全且增效。因此，临床应用时仍应注意可能的感染甚至危及生命的并发症。对复发和顽固性艾滋病相关淋巴瘤病例还可以考虑骨髓移植，移植过程中可以同时接受高效抗反转录病毒治疗，其疗效尚需进一步研究证实。

（五）支持治疗

对艾滋病相关淋巴瘤患者来说，支持治疗也很重要，粒细胞集落因子和促红细胞生成素可以改善化疗引起的中性粒细胞降低和贫血。

（六）手术治疗

对一些艾滋病合并一些脏器的淋巴瘤患者也可进行手术，如胃肠淋巴瘤、肝淋巴瘤等，手术可以切除病灶，并明确病理及分期，有利于化疗或放疗。我们的研究发现，这些患者往往大都为晚期，进行腹部手术有较高的术后脓毒症发生率。早期手术切除病灶，合适的抗病毒治疗加全身化疗可能取得较好的疗效。因此，加强围手术期的管理，包括应用抗生素预防感染，营养支持，手术操作要尽可能轻柔，减少手术创伤、手术时间及术后的支持治疗，并结合术后的化疗，以期争取较好的预后。

总之，艾滋病相关淋巴瘤的治疗应强调循证医学指导下的个体化治疗方案，应结合患者的病史、一般状况、病理类型、分期、ECOG（eastern　cooperative　oncology group）评分、国际预后指数（international　prognostic　index，IPI）得分、CD4⁺T细胞计数及各器官功能状况等制定最佳治疗策略。多数学者认为，由于艾滋病相关淋巴瘤倾向于恶性程度高的组织学类型和具有高度侵袭性，应采用强烈治疗方案以争取达到和普通人群相近的疗效。

八、预后

与淋巴瘤种类、分期和患者处于HIV疾病的阶段有关。如CD4⁺T细胞数＜200个/μl，伴有骨髓受累者提示预后不良。如患者处于NHLⅣ期且CD4⁺T细胞数很低，预期寿命不会超过6个月，其中50%的患者可能死于机会性感染而非淋巴瘤。如患者对化疗反应良好，可能存活6～20个月或更长。

典型病例:患者37岁,男,发现左侧腋部肿块4个月,肿块破溃,发现HIV感染1个月。CD4⁺T细胞数59个/μl。局部换药治疗后破溃增大。转到上海市公共卫生临床中心外科，取病理活检报告为B细胞淋巴瘤，经抗病毒治疗和EPOCH方案化疗。3个疗程化疗后破溃的肿块完全消失，局部伤口愈合。CD4⁺T细胞数增加到121个/μl。全身情况明显好转（图15-1～图15-3）。

图15-1　化疗前患者腋部淋巴瘤破溃

图15-2　患者3个疗程化疗和综合治疗后，全身情况明显好转，腋部破溃伤口基本愈合

图15-3　放大的局部情况。肿瘤消失，伤口基本愈合

表15-2　淋巴瘤常用化疗方案2

注：R-CHOP

表15-3　淋巴瘤常用化疗方案3

注：EPOCH

表15-4　淋巴瘤常用化疗方案4

注：ESHAP