预防性全脑照射

第四节　预防性全脑照射

LSCLC经综合治疗后，50%的患者能取得完全缓解，5年生存率可达20%～30%。随着新的化疗药物的出现和放疗设备及技术的发展，以及最佳综合治疗模式的逐渐形成，LSCLC患者的长期生存率有望得到进一步的提高。随着生存时间的延长，脑转移的发生率逐年提高，在长期生存的患者中，约80%的患者最终会出现脑转移。脑转移将严重影响患者的生存质量，并可直接导致患者死亡。为了进一步提高LSCLC患者生存率并改善生存质量，如何减少LSCLC的脑转移就成了临床医生值得关注的问题。

一、脑转移发生的来源、概率及危害

LSCLC患者脑转移的病灶来源主要包括：临床确诊时已存在的脑部亚临床转移灶，脑外病灶控制失败后由进展的肿瘤细胞向颅内转移。经综合治疗后，LSCLC患者的生存期得到进一步的延长。在最初的研究报道中，Hansen发现随着生存期的延长，脑转移的发生率明显增加。Nugent等的研究显示，总的脑转移发生率为49%，而对生存期达2年的患者，其累计发生率将达到80%。Komaki的研究表明，32例未接受预防性全脑照射(PCI)的患者，在2年时因脑部转移导致临床治疗失败的概率为58%。Arriagada等报道，LSCLC患者经综合治疗后达到完全缓解的患者，其2年后发生脑转移的概率为67%，45%是以脑转移为单一治疗失败的部位。脑转移的发生率将会随着生存期的延长而增加，在LSCLC患者经综合治疗后生存期获得延长时，脑转移作为单一治疗失败原因的概率将会增加。

临床上，如果脑转移的症状或影像学表现已很明显时，治疗仍能消灭那些转移病灶，那么PCI的应用似乎不是很有必要。LSCLC患者脑转移大多是多灶性的，在其治疗中很少选择手术切除或立体定向放疗，因此治疗性全脑放疗和全身化疗就是其较恰当的选择。可惜的是，这两方面所做的努力均未能改善这类患者的最终结局，其结果是缩短生存期和大部分患者均死于脑部转移性肿瘤。因此，我们有理由也有必要探索降低患者脑转移发生的方法，进一步改善LSCLC患者的生存率。

二、预防性全脑照射的临床研究

除非脑部以外的病变所造成的死亡危险能被清除，否则我们不能期望通过PCI杀灭脑内病灶就能够提高LSCLC治愈的可能性。因此，能从PCI中获益的患者应该是那些在未接受PCI的情况下脑部是第一个且是唯一一个转移的部位。如果在晚期给予PCI，应当只选择那些达到CR的患者。表11-2是关于PCI的临床随机试验情况。

表11-2　LSCLC患者CR后行PCI与不行PCI的临床随机试验

基于表11-2中6个临床随机试验和一个未发表的试验总共包括987例患者所进行的Meta分析结果显示，PCI能降低脑转移的发生率(RR为0.46，95%可信限为0.38～0.57，P＜0.001)，PCI能降低死亡的风险(与未行PCI患者相比，RR为0.84，95%可信限为0.73～0.97，P=0.01)，相应地提高5.4%的3年生存率(20.7%与15.3%)。随着PCI照射剂量的提高，脑转移的发生率降低，但生存率并未显示出这种倾向。该Meta分析的结论认为，PCI能降低LSCLC患者综合治疗后的脑转移发生率，并提高生存率。PCI应该成为此类患者标准治疗方案的一部分。

三、预防性全脑照射的照射剂量、分割方式及靶区和应用时机

PCI的目的是杀灭脑部的亚临床病灶，同时将照射对正常脑组织的损伤降到最低。为了达到这个目的，就需要采取适当的照射剂量、分割方式和照射靶区。

(一)照射的总剂量

只要不引起严重的正常组织并发症，或者说在正常组织的急性反应和后期损伤能够耐受的情况下，随着照射剂量的提高，局部肿瘤的控制率也会提高。

Withers等研究的结果提示不同部位肿瘤的转移性病灶减少的概率随着照射剂量的提高而减少。那么，在LSCLC达到CR的患者中应用PCI，接受更高剂量照射的患者其脑转移发生的概率将会有更大程度的降低。Gregor等的研究显示，高剂量组(36 Gy/18次)比低剂量组(24 Gy/12次)患者的脑转移有更大的有统计学意义的下降。Laplanche等的研究提示，应用24 Gy/8次的剂量照射后脑转移发生的概率有显著意义的降低。较高剂量与脑转移率降低之间的关系在Meta分析中已被证实，但剂量对总生存率并无影响。Suwinaki等发表的关于PCI剂量-效应关系的文章提示，为了达到脑转移率有70%的降低需要35 Gy或更高的剂量(2 Gy分割剂量)。

关于PCI的最佳照射总剂量尚未完全明了，目前建议的PCI总照射剂量为30～36 Gy/ 15～18次。

(二)照射的分割剂量及分割方式

脑组织为晚期反应组织，每次分割剂量的大小对早期反应组织更为敏感，因此若要将神经系统毒性反应出现的风险降到最低程度，每次照射的剂量应限制在2 Gy以内。应用超分割或加速超分割放疗可以降低每次分割剂量的大小，而总治疗时间不变或有所缩短。虽然该方法在胸部病灶的治疗中取得了可喜的结果，但在PCI中尚未见有应用的报道。

在临床实践中，PCI一般为常规照射，每天1次，每次分割剂量为1.8～2.0 Gy。

(三)照射的靶区

PCI的照射一般采用两侧水平野相对照射，照射剂量以颅中间平面计算。PCI的照射靶区，其上界、前界及后界应在皮肤外缘，下界一般应延伸至第2颈椎水平。

(四)PCI的应用时机

脑转移的发生率随着生存期的延长而增加，因此可以推论，在放疗、化疗同步治疗后尽早给予PCI，可能会取得更好的效果，因为此时脑部亚临床转移瘤的负荷最小。Suwinski等的研究显示，相同剂量的PCI在早期(最初治疗开始后60天以内)给予比在晚期(最初治疗开始后60天以后)给予能取得更好的疗效。

四、毒性作用

任何一种治疗方法的使用都要考虑到治疗获益与治疗损伤这两方面的因素。作为预防性应用的PCI，目前一致的结论是能降低脑转移的发生率，改善LSCLC放疗、化疗后达CR患者的生存率。对临床医生和患者而言，考虑的主要是治疗的毒性反应问题。

PCI的急性毒性反应主要包括恶心、呕吐、头痛和暂时脱发，地塞米松等皮质激素的使用可以减轻其症状。PCI的晚期毒性反应是临床上关心的主要问题。反对行PCI的临床医生主要考虑的是行PCI后患者的生活质量下降。第一，需要明确的是，对SCLC患者而言，疾病本身就会导致一定的神经系统并发症，其影响不依赖于且先于PCI的应用而存在。第二，全身化疗会对神经系统产生一定的损伤。第三，关于PCI神经毒性反应的报道其发生率的变化范围很宽(10%～75%)，大部分为回顾性的临床分析，而且大部分研究缺乏治疗前神经系统功能状态的评价。因此，PCI后的神经毒性反应发生的原因比较混杂，除了有基础疾病和全身化疗的因素以外，还与不恰当的分割剂量等因素有关。第四，在前瞻性的研究中，行或不行PCI的神经系统损伤的发生率并无统计学方面的差异，脑部CT扫描发现脑皮质萎缩和脑室扩大的发生率也无统计学的差异。

行PCI的LSCLC患者，出现晚期神经系统毒性反应的原因是多方面的，除了基础疾病本身和全身化疗的因素以外，不恰当的分割剂量和同期化疗等因素也在其中起作用。从前瞻性研究来看，并无明确证据显示以常规分割方式给予目前的总照射剂量的PCI是晚期神经系统毒性反应的原因。

五、小结

根据现有的临床资料和实践，目前对于PCI较一致性的结论为，对经放疗、化疗综合治疗后达到CR的LSCLC患者，在化疗结束后应尽早给予PCI。一般为常规照射，每天1次，分割剂量为1.8～2.0 Gy，建议的总照射剂量为30～36 Gy/15～18次。

(陈桂园)

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