心脏性猝死的电生理

第二节　心脏性猝死的电生理

心脏性猝死的直接原因是致命性心律失常，其中最主要的是室性心动过速和心室颤动。目前，已知室速或室颤的触发因素包括自主神经张力的变化、心肌缺血、电解质异常、急性心脏负荷过重、离子通道异常以及心血管和非心血管药物的致心律失常作用。由心脏缺血、炎症等引起的心肌细胞死亡可导致瘢痕组织的形成，长期压力或容量负荷过重导致心腔几何学改变以及由此引发心脏电学和解剖学重构，上述这些因素导致的电生理变化将启动和维持室速或室颤。尽管自律性异常、触发活动或两者同时存在可以启动或维持室速或室颤，但多数情况仍是通过折返机制引起并维持这些心律失常。

一、SCD的病理基础与电生理

各种原因引起心肌缺血时，心肌细胞缺氧，能量代谢障碍、胞膜受损，离子通道功能异常。缺血区细胞内K⁺外流，胞外K⁺不能被泵入胞内，造成跨膜静息电位增加。动作电位振幅减低，时程缩短及0相去极速度减慢，缺血及非缺血区心肌细胞不应期离散度增加，导致心肌膜电活动不稳定性增加。此外，缺血区血管再通时，发生再灌注损伤，胞质内Ca²⁺堆积，自由基不能清除，引起膜脂质过氧化而遭破坏，Ca²⁺持续内流增加，诱发后除极。严重时，可导致细胞坏死，电活动传导紊乱，发生折返激动，可构成致死性快速心律失常的机制。

心室肥厚时，心肌细胞不规则肥大、排列紊乱、间质纤维化，构成心肌组织内的电异质性，或阻碍电活动传导，形成折返环路。有学者证实，肥大心肌细胞的电压敏感钙离子通道的密度增加，致使静息期胞内Ca²⁺增加，形成后除极的离子基础。在扩张型心肌病，左右束支、希氏束、浦氏纤维及心肌内易于形成大的折返环路，引发室性心动过速。此外，心腔扩张还存在其他诱发心律失常的因素，如心肌缺血、电解质失衡(低钾、低镁)均可导致尖端扭转性室速(Tdp)、室颤而猝死。但迄今为止，这两种心律失常的具体机制及其转化机制仍然不清楚。

(一)室性心动过速　目前认为室速发生的最基本机制是折返激动。局部心肌细胞可由缺血导致传导延缓或障碍形成单向传导阻滞区，当前向激动达到缺血区近端时激动不能下传，故激动只能经缺血区的周边正常心肌顺序传导，待缺血区不应期已过并恢复了传导性，则激动可逆行缓慢地通过该区，当激动再次达到缺血区近端时其周边正常心肌细胞已恢复传导性，从而引起一次折返运动，如此周而复始可在局部形成环形运动。模拟实验表明，单形性室速可能就是由这种环形运动的固定电转子产生的漩涡样电活动，而多形性室速可能起源于折返引起的非固定电转子。在心肌梗死或心肌发生其他病变时，病变区和非病变区之间不一致的去极、复极过程引起折返电活动，导致室速。

(二)心室颤动　室颤是紊乱、无规律和非同步的快速心室电活动，是心脏性猝死的主要原因，可由室性心动过速恶化蜕变而来，也可开始即为室颤。大部分因心室颤动发生SCD的患者均有器质性心脏病，主要是缺血性心脏病。5%～10%患者无心脏结构、离子通道和电学异常，成为特发性心室颤动。

心室颤动的发生可分为启动和维持阶段，需要有心律失常基质和触发因素的参与。心室颤动最常见触发因子是室性期前收缩(图25－1)，它使心室期易损期增加，使心室颤动阈值下降，在心电不稳定的基质上易诱发心室颤动。此外心室颤动也可由室性心动过速恶化蜕变而来，尤其是多形性室性心动过速和尖端扭转性室性心动过速(torsades de pointes，TDP)。心室颤动的致心律失常基质通常包括缺血心肌、梗死区周边或者各种原因引起的心肌瘢痕的边缘带。在诸如儿茶酚胺浓度增加、交感迷走神经失衡、缺血、代谢异常、电解质紊乱及药物致心律失常等各种易感因素作用下，基质的不应性和传导性离散，激动传播异常使心电不稳定，心肌易损性增加，形成紊乱性电活动。若这种电紊乱存在于一定的心室肌并最终侵入整个心室引起心室颤动。

图25－1　联律间期较短的室性期前收缩诱发了室颤

室颤的维持机制目前有两种学说。①多发子波学说:该学说认为室颤的维持有赖于通过波裂现象连续不断地产生多发子波。波裂现象是在不应期和解剖学异质性的基础上，折返子波互相碰撞而产生，是室颤维持的必要条件。当折返子波数量不足时，其衰竭或相互融合成为一个激动波波峰，使颤动恢复为较规则的心动过速。这种机制是否是室颤维持的关键机制尚不清楚。②局灶驱动学说:该学说认为室颤由相对稳定的局灶高频电活动驱动。精密的标测发现，局灶高频电活动的本质是相对快速而规则的小折返，也称为转子。由转子不断发出的快速而连续的波峰，在传导过程中遇到解剖障碍或功能性不应期时产生了波裂和大量不稳定的无序子波，这一过程称为颤动样传导，是室颤表现出的混乱现象的内在原因。然而，室颤的复杂性决定了很难用一种理论解释室颤过程中的所有现象，它可能是多种机制共同作用的结果。

近年来心脏电生理学研究发现，与猝死有关的Brugada综合征、特发性室颤等心脏结构并无异常，但心电图有J波和ST段抬高，其发生机制是由于心室复极1相和2相心内膜和心外膜存在电位差所致。心外膜动作电位1相和2相早期呈尖峰—穹窿状，使复极早期成明显的切迹，而心内膜动作电位多无明显切迹，结果在复极早期心内膜和外膜的动作电位之间形成明显的电位差，心电图表现为J波(图25－2A)。进一步的研究表明，心外膜动作电位切迹形成的离子基础是瞬间外向钾电流(Ito)增加。早期复极综合征、急性心肌缺血的J波发生机制同上。当心外膜动作电位穹窿减小和消失与心内膜心肌细胞的复极电压梯度明显加大，在2相复极期产生跨室壁电位差，心电图表现为ST段抬高(图25－2B)。

图25－2

A．心外膜动作电位1相和2相早期呈尖蜂—穹隆状，使复极早期形成明显的切迹，心内膜不明显，在心内、外膜间形成电位差，ECG表现为J波;B．心外膜心肌动作电位穹顶压低或消失，与心内膜心肌细胞的复极电压梯度明显加大，在心室壁形成透壁电位差，导致ST段升高

传统的折返观念认为，折返环路上激动的传导依靠的的是0相去极化电流，毗邻细胞的去极化只能由0相电流介导(即0相折返)。Antzelevitch等发现，折返的产生可以由2相平台期电流介导，即2相折返(图25－3)。所谓二相折返是指在某些条件下，心室复极的跨壁离散，部分心外膜细胞动作电位2相穹隆部分的消失，动作电位时程缩短;而其他的心外膜心肌细胞动作电位却仍有明显的2相平台期，动作电位时程延长;心外膜2相平台区与平台丢失区之间显著的电压梯度引起较强的电紧张性扩步，导致折返的发生(图25－3)。

急性心肌缺血早期发生室颤的触发机制是由瞬时外向钾电流(Ito)增大导致的2相折返。Bru-gada综合征、特发性室颤时的离子流基础都是Ito明显增加，电生理基础都是心外膜与心内膜电位差增大，产生2相折返，从而诱发室速、室颤和心脏性猝死。

图25－3　心外膜2相平台区与平台丢失去之间显著的电压梯度引起较强的电紧张性扩步，导致折返的发生

(三)急性电—机械分离与心脏停搏　在正常窦性心律下心音与脉搏突然消失而即刻死亡，心电图上有房室的心电波形，但心室已无机械收缩和射血功能，或心电图呈一直线。其机制可能与心肌弥漫性病变、心肌细胞内Ca²⁺超负载、酸中毒、ATP耗竭等有关，也可能与反射性交感活动受抑制有关。

二、SCD的分子生物学基础与电生理

(一)离子通道　心脏节律性搏动依赖于心肌规律的电活动，而电活动基础是由相关离子通道开闭产生的离子跨膜流动，因此，形成离子通道的结构蛋白质异常必然影响离子流动，从而影响心肌的正常电活动，构成致命性室性心律失常的最初始动因。

1．钠离子通道　SCN5A是负责编码钠通道的基因，已发现常见的SCD病症之一Brugada综合征的SCN5A有多个突变点，导致钠通道蛋白失去了正常结构，使得钠通道功能缺陷，导致钠通道失活加快。在动作电位平台期，提前激活钙离子通道，外向快速钾离子流Ito相对加强，复极时程缩短。由于介导Ito的离子通道在心外膜肌比心内膜表达量大，心外膜瞬时Ito增加，穹窿消失与心内膜的电位差增大，诱发2位相折返性室速、室颤，导致SCD。

2．钾离子通道　另一个常见的SCD病症先天性长QT综合征，主要是编码钾离子通道的基因发生突变，已发现多种不同的突变基因类型。KVLQT1和KCNE1两者编码缓慢激活的延迟整流钾通道(IKS)，HERG和KCNE2编码快速激活的延迟整流钾通道(IKR)。编码钠离子通道的SCN5A突变导致钠离子通道功能加强也参与该综合征。现已明确，LQTS与多个蛋白基因突变有关。突变基因改变了原来离子通道蛋白的功能，使之功能丧失或增强，I_kr、I_ks等外向钾电流外流减少，导致Q－T间期延长，通过诱发早后除极(early after depolarization，EAD)、晚后除极(delayed after depolarization，DAD)触发2位相折返，导致尖端扭转性室速。

(二)膜或肌浆网受体　Ryanodine Receptor(RyR2)是肌浆网钙离子通道，因被Ryanodine激活而得名，介导Ca²⁺从肌浆网进入胞质。Marks等发现，RyR2的编码基因发生错义突变，可通过两种形式导致猝死;交感神经兴奋时，释放儿茶酚氨增加，作用于肾上腺素受体，激活蛋白激酶介导RyR2的磷酸化，导致漏出Ca²⁺增加，在心室舒张期出现晚后除极，可诱发致命性心律失常，称为儿茶酚氨介导的多形性室性心律失常。

三、SCD的神经体液因素

自主神经可通过释放神经递质而影响心肌的电生理活动。自主神经几乎影响所有离子通道的活性，进而影响心肌细胞的动作电位，改变心肌的电生理特性，引起0相折返、自律性异常、触发活动、2相折返等，引发各种严重的心律失常。迷走神经的过度兴奋，可引起迷走性晕厥、迷走性心脏停搏、房室阻滞、长QT综合征(LQT3型);交感神经的过度兴奋、可引起儿茶酚胺敏感性室速、特发性多形性室速、特发性室速、室颤、长QT综合征(LQT1，LQT2型)、心脏性猝死等。电解质紊乱如高钾血症时，心肌细胞外K+增高，膜静息电位升高，复极速度减慢，幅度降低，可促进浦肯野细胞自律性增高，心肌应激性增加，易出现各种室性心律失常导致室速、室颤而猝死。