糖尿病酮症酸中毒的发病机制较复杂，其主要的特征就是胰岛素相对或绝对缺乏的同时胰岛素拮抗激素如胰升血糖素（增高7倍）、肾上腺素（增高50倍）、糖皮质激素和生长激素等浓度升高，加重代谢紊乱，使原有的酮症生成通路持续激活，造成酮体在体内积聚。许多加重胰岛素缺乏或增加胰岛素抵抗的因素可以诱发这种紊乱。
（一）酮体的生成和氧化利用通路
酮体是脂肪动员时脂肪酸β氧化的正常代谢产物（如图1-1）。经过脂肪酸β氧化生成或乙酰辅酶A缩合生成的乙酰乙酸辅酶A再经β羟β甲基戊二酰单酰辅酶A合成酶和裂解酶转化为乙酰乙酸，在肝脏脱去羟基生成丙酮或还原为β羟丁酸。肝脏是生成酮体的主要器官，而肝脏本身不能利用酮体，肝外组织可以氧化利用酮体。在肝外组织，β羟丁酸经过氧化脱氢生成乙酰乙酸，经琥珀酰辅酶A转硫酶或乙酰乙酸硫激酶的作用活化为乙酰乙酸辅酶A，再分解成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环被氧化利用。心肌、骨骼肌、肾脏和脑组织缺乏相应的酶不能利用酮体。在酮体生成的过程中，受到胰岛素和拮抗激素的调节，使其在血液浓度保持在正常的范围内。当胰岛素减少和（或）胰升血糖素等胰岛素拮抗激素增高时，激活线粒体膜的肉碱系统，使脂酰辅酶A进入线粒体的速度加快，酮体生成增加。酮体主要从肾脏排出，仅部分丙酮可随呼吸排出。当酮体生成速度明显高于其他组织利用速度和肾脏排出速度时，血酮体增高，出现酮血症和酮尿，即酮症。增高的β羟丁酸和乙酰乙酸可引起代谢性酸中毒。
（二）诱因
任何加重胰岛素缺乏或增加胰岛素拮抗激素分泌的因素均可以诱发酮症酸中毒。许多患者的诱因不是单一的，有10%～30%的患者无明显诱因而突然发病。常见的诱因有以下几方面。
1.感染 最常见的诱因，占50%以上。以呼吸道、泌尿道、消化道的感染最为常见，也可以是口腔、下肢、会阴部及皮肤的感染。
图1-1 酮体的组成和代谢
2.胰岛素使用不当 随意中断胰岛素的使用或突然减少胰岛素的剂量，占15%～20%。在1型糖尿病患者，尤其是“脆性糖尿病”，一旦停用，短期内可发生此病。
3.体内代谢负荷剧增 进食过多高糖或高脂肪食物、酗酒、短期内不适当静脉输入过多葡萄糖等。
4.应激状态 急性心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、甲状腺功能亢进症、外伤、手术、麻醉、妊娠分娩等。
5.精神因素 精神创伤、过度激动等。
6.其他诱因 如体内产生胰岛素抗体、使用皮质激素治疗等。
（三）病理生理
胰岛素分泌绝对缺乏或相对不足，拮抗胰岛素激素相对或绝对增多，促进了体内的分解代谢，抑制合成代谢，出现代谢紊乱、酮症、代谢性酸中毒、脱水和电解质紊乱，引起循环衰竭、组织缺氧和器官功能障碍。
1.糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱 葡萄糖生成的增多和分解利用的减少造成严重的高血糖，血糖常＜16.7mmol/L，有时高达30mmol/L，增高的血糖从肾脏排出，尿糖呈强阳性。由于机体不能利用葡萄糖作为能量来源，脂肪动员增加，脂肪组织释放大量的游离脂肪酸；同时，由蛋白质分解代谢产生的生酮氨基酸也大为增加，在肝脏氧化生成乙酰辅酶A；同时，线粒体三羧酸循环受抑制而乙酰乙酸大量堆积，通过乙酰乙酸辅酶A中间产物在肝脏线粒体内还原为β羟丁酸和丙酮。正常人血清中存在微量酮体，在长期禁食和长期体力劳动后浓度可增加，总量应＜0.15mmol/L（1.0mg/dl）。糖尿病酮症酸中毒可升高数十到数百倍，以β羟丁酸和丙酮血浓度的增加明显，β羟丁酸和乙酰乙酸的比值由正常的1∶1增加数倍，可达10∶1或更高。尿酮体的排出受肾功能和肾脏酮阈的影响，丙酮主要从呼吸道排出。常用的硝基氢氰酸盐法只能测定乙酰乙酸，而无法测定占多数的β羟丁酸，因此尿酮体测定结果常明显低于实际的酮体排出量，甚至发生假阴性的结果。采用能测定β羟丁酸的尿酮体试纸可使糖尿病酮症的诊断敏感性达97%～98%。
2.脱水 严重代谢紊乱造成机体失水，与下列因素有关：①血糖增高造成渗透性利尿，加之酮体从肾脏和呼吸道排出，均带走大量的水分；②蛋白质和脂肪分解产生大量的酸性代谢产物，从肾脏排出也要带走大量水分；③糖尿病酮症酸中毒时常有体温增高，尤其是合并有感染时，此时会加快水分的蒸发；④因酸中毒常有厌食、恶心、呕吐等胃肠道症状，造成体液丢失。
3.电解质平衡紊乱 糖尿病酮症酸中毒时常有钠、钾、氯、镁和磷酸根等离子的流失。血钾的丢失与下列因素有关：①渗透性利尿时带出钾离子；②肾小管分泌氢和合成氨的功能受损引起钾钠交换增加；③酸中毒时钾离子从细胞内转移到细胞外，pH每下降0.1，血钾上升0.6mmol/L，增加了细胞外的钾丢失；④呕吐或摄食不足加重机体钾的减少。由于代谢性酸中毒细胞内钾离子的外移和血液浓缩，在就诊时血钾浓度往往正常，甚至出现高血钾，所以如血钾偏低，表明机体已经严重缺钾。随着治疗的进行，补充血容量、胰岛素的使用、酸中毒的纠正和碱性药物的使用，血钾常明显下降，出现严重的低血钾，若不及时补充可以引起心律失常和心搏骤停。钠的减少与以下因素有关：①渗透性利尿；②尿酮体排出时结合大量钠离子；③呕吐等原因造成体液的丢失和摄取不足。血钠往往偏低或正常。因体内氯化物的丢失，血氯常低于正常或在正常低值，但氯的丢失不如钠明显。钙、镁和磷酸根等离子的丢失也与上述原因有关，但多不严重，少数患者在治疗的过程中出现血钙和镁的下降。
4.代谢性酸中毒 引起代谢性酸中毒的原因有：①大量生成的酮体成分β羟丁酸和乙酰乙酸是较强的有机酸；②蛋白质分解代谢增加，产生大量有机酸，如硫酸、磷酸等；③有机酸阴离子从肾脏排出时与钠、钾等阳离子结合，丢失大量碱；④组织缺氧时无氧酵解生成乳酸。其中酮体的生成量和肾脏的排酮能力对酸中毒影响最大，当过多的酮体在体内堆积，可引起代谢性酸中毒，血pH多数＜7.3，少数可降至7.0以下。
5.多脏器的损害 增高的血糖造成糖基化血红蛋白增高，这种血红蛋白的生理功能较差，加之红细胞内2，3-二磷酸甘油酸的合成减少，使血红蛋白和氧的亲和力增强，导致携氧细胞在组织释放氧的能力下降，加重因葡萄糖利用障碍引起的组织缺氧。严重缺水、血容量减少和酸中毒引起周围组织微循环障碍，最终导致低血容量性休克和血压下降。严重电解质紊乱可以影响心脏传导系统，引起心律失常。高渗、循环血容量减少和血黏度的增加可诱发心肌梗死的发生。加之代谢性酸中毒和组织缺氧对心肌的损害，可引起心力衰竭。
肾脏灌注的减少和缺氧将引起肾功能不全，出现少尿或无尿。
分解代谢的增加、代谢性酸中毒和缺氧的损害常造成肝细胞功能障碍，转氨酶可轻度升高。
严重的酮症酸中毒常影响中枢神经系统，对脑的损害尤其明显。高渗、严重缺水、代谢性酸中毒和脑组织缺氧等综合因素作用下可造成脑细胞损害，引起中枢神经系统功能障碍，出现不同程度的意识障碍，如嗜睡、反应迟钝，甚至昏迷。严重者可出现脑水肿。
代谢性酸中毒时降低的血pH刺激呼吸中枢使呼吸变得深大，频率加快，对代谢性酸中毒进行代偿，此时丙酮随呼气被呼出；当pH降低到7.2以下，呼吸变得深快，呈酸中毒呼吸，呼出气体有明显的酮味，俗称烂苹果味；酸中毒继续发展，当pH＜7.0时，呼吸中枢麻痹，出现严重肌无力，呼吸开始变得浅速。若合并有肺部感染，将出现严重的低氧血症，诱发呼吸窘迫综合征的发生，危及生命。
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