青少年卵巢恶性肿瘤

20岁以下青少年妇科恶性肿瘤在妇科肿瘤中所占比例较小，为15%～31%，但近年来患病情况有增高趋势。但恶性比例较高，而且年龄越小，恶性率越高。青少年卵巢恶性肿瘤以生殖细胞肿瘤为主，其次为上皮来源性肿瘤。由于卵巢位于盆腔深部，早期病变不易发现，一旦出现症状多属中晚期。近几十年来，由于有效化疗方案的应用，使卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗效果有了明显的提高，但卵巢上皮性癌的治疗效果却一直未能根本改善，5年生存率徘徊于30%～40%。卵巢恶性肿瘤严重威胁青少年女性生命和健康，并且在其诊治、手术和放疗、化疗处理上仍有颇多争议，这对当今妇科肿瘤界形成了严重挑战。

一、青少年恶性生殖细胞肿瘤

卵巢生殖细胞肿瘤（ovarian germ cell tumor）是指来源于胚胎性腺的原始生殖细胞而具有不同组织学特征的一组肿瘤，以幼女、青少年女性及年轻妇女较多见，占60%～90%。其中，年龄越轻，其恶性的可能性越大。卵巢恶性生殖细胞肿瘤包括未成熟畸胎瘤、内胚窦瘤、胚胎癌、无性细胞瘤、绒毛膜癌及混合型生殖细胞肿瘤等。卵巢恶性生殖细胞肿瘤恶性程度大，死亡率高。近年来由于有效化疗方案的应用使其预后大为改观，5年存活率由过去的10%左右提高到现在的75%～90%，这使得大部分患者得到保留生育功能的治疗成为可能。

【流行病学】 年龄＜20岁的女性人群中，70%左右的卵巢肿瘤来源于生殖细胞，其中1/3是恶性的；同样的年龄段中，卵巢恶性肿瘤的2/3为生殖细胞肿瘤。生殖细胞肿瘤在20岁以上的妇女中发病率明显降低。生殖细胞肿瘤的发病率有一定的地域性，在西方国家，恶性生殖细胞肿瘤约占所有卵巢恶性肿瘤5%，而亚洲以及黑种人群则达到15%左右。

【组织学分类】 基于对卵巢肿瘤的进一步认识，1994年世界卫生组织（WHO）制定的卵巢肿瘤的组织学分类对组织学类型的命名有所变更，并增加了一些新的亚型。目前临床上常用的是WHO卵巢恶性生殖细胞肿瘤的分类，见表16-1。主要的组织病理分类如下：①未成熟畸胎瘤；②无性细胞瘤；③卵黄囊瘤；④胚胎癌；⑤绒癌；⑥混合型恶性生殖细胞肿瘤。国内外的统计资料显示，恶性生殖细胞肿瘤不同类型的发病率是不一致的，国内资料显示卵黄囊瘤是位居第一，而国外的资料显示无性细胞发病率最高。这里部分原因可能是国内外采用的诊断标准以及病理诊断技术有关。这些不同类型的卵巢生殖细胞肿瘤在临床表现、病理形态、血清肿瘤标志物、生物学行为、预后具有自身的特点。

表16-1　卵巢生殖细胞肿瘤类型

【临床表现】

1.症状 本病多见于青少年女性，一般较小的肿瘤多无症状，常于体检时发现；肿瘤增大后，可被患者自己扪及；肿瘤继续增大或出现腹水，患者可出现腹胀或大小便异常等压迫刺激症状。如果增大的肿瘤出现并发症，如扭转、破裂或感染，则患者可能出现为腹痛、发热等急腹症症状，或更为严重的休克症状。部分青少年患者可表现为原发性闭经，应常规行染色体检查排除两性畸形。继发性闭经、月经周期或月经量的异常都有可能为患者的首发表现。

2.体征 肿瘤较小时可无明显异常体征，肿瘤增大后则可在子宫的一侧扪及实性肿物，偶有双侧（无性细胞瘤），通常活动度较好；表现为较多腹水时，移动性浊音阳性；表现为急腹症时，可有腹部肌紧张、压痛及反跳痛；表现为休克症状时，可有贫血貌、面色苍白、四肢湿冷、脉搏细速、血压下降、体温降低等。

【辅助检查】

1.影像学检查 ①B型超声检查提示实性或囊实性肿物，彩色多普勒超声血流非常丰富，盆腹腔积液较多时也能提示，通过B超可对附件肿物作出初步评估；②CT检查可清晰显示肿块轮廓是否清晰，性质如何，是否侵犯周围组织或伴腹水，CT还能显示有无肝、肺结节及腹膜后淋巴结转移；③MRI能清晰显示病灶与周围组织关系，对病情进展的判断及手术的可操作性提供较好的证据；④PET/CT可评估病人全身情况，进一步了解患者是否有其他地方转移病灶。

2.肿瘤标志物 AFP对卵巢卵黄囊瘤具有特异性价值，对未成熟畸胎瘤、混合型无性细胞瘤中含有卵黄囊成分者有协助诊断意义。NSE升高见于未成熟畸胎瘤和无性细胞瘤，原发绒癌可见HCG升高，混合型生殖细胞肿瘤可见到多种肿瘤标志物的升高。

3.腹腔镜检查 可直接观察肿块情况，对盆腹腔及横膈进行窥视，并可对可疑病灶行多点活检，也可抽吸腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查。

4.细胞学检查 对腹腔穿刺或腹腔镜下所取腹水或腹腔冲洗液行脱落细胞学检查，查找癌细胞。虽然阳性率不高，但不能忽略其价值，特别是对Ⅰ期患者进一步确定分期及选择治疗方法有意义。另外，某些怀疑胸腔转移的有胸腔积液的病患也可行此检查。

【诊断】 根据卵巢恶性生殖细胞肿瘤在临床表现方面的一些特点，如发病年龄轻、肿瘤较大、肿瘤标志物异常、很易产生腹水、病程发展快等，应给予及时的初步诊断。特别是卵黄囊瘤可以合成AFP，卵巢绒癌可分泌HCG，这些特异的肿瘤标志物，对卵黄囊瘤及绒癌的诊断具有非常重要的价值。血清AFP和HCG的动态变化与癌瘤病情的好转和恶化也是基本一致的，临床完全缓解的患者其血清AFP或HCG值轻度升高也预示癌瘤的残存或复发。虽然血清AFP和HCG的检测对卵巢内胚窦瘤和卵巢绒癌有明确诊断的意义，但卵巢恶性生殖细胞肿瘤的最后确诊还是要依靠组织病理学的诊断。

【治疗】

1.治疗的目标 治愈。

2.主要的治疗方式 手术（剖腹探查进行手术分期、保守性单侧卵巢切除、切除容易切除的转移灶）和化疗。

（1）手术治疗：保留生育功能是治疗的原则。由于绝大多数恶性生殖细胞肿瘤患者是希望生育的年轻女性，常为单侧卵巢发病，即使复发也很少累及对侧卵巢和子宫，更为重要的是卵巢恶性生殖细胞肿瘤对化疗十分敏感。因此，对于青少年，手术的基本原则是无论期别早晚，只要对侧卵巢和子宫未受肿瘤累及，均应行保留生育功能的手术，即仅切除患侧附件，是否同时行包括腹膜后淋巴结切除在内的全面分期探查术，目前尚存争议。对于复发的卵巢生殖细胞肿瘤仍主张积极手术。

卵巢恶性生殖细胞肿瘤分期同上皮性癌，其转移方式主要有淋巴转移、血行传播及表面直接种植。与上皮癌相比，淋巴结在生殖细胞肿瘤中更易累及，且对远处肝、肺转移有着比较好的预示作用。一项大型回顾性研究显示：恶性生殖细胞肿瘤中有淋巴结广泛转移的，无性细胞瘤为28%；恶性畸胎瘤8%；混合型生殖细胞肿瘤16%。

（2）化疗：恶性生殖细胞肿瘤对化疗十分敏感。根据肿瘤分期、类型和肿瘤标志物的水平，术后可采用3～6个疗程的联合化疗（Ⅰa期的无性细胞瘤和Ⅰa期1级的未成熟畸胎瘤除外）。常用化疗方案见表16-2。化疗开始时间最好在术后7～10d内，特别是对于卵黄囊瘤、胚胎癌及混合型生殖细胞肿瘤。

表16-2　卵巢恶性生殖细胞肿瘤的常用化疗方案

博来霉素终生剂量250mg/m2，单次剂量不可超过30mg，如考虑用博来霉素治疗，建议行肺功能检查

生殖细胞肿瘤最有效的化疗方案是博来霉素、依托泊苷和顺铂（BEP）。所有的生殖细胞肿瘤，除了Ⅰa期的无性细胞瘤和Ⅰa期1级的未成熟畸胎瘤，都应该进行患侧卵巢切除术和分期手术，紧接着3～6个疗程的化疗。化疗方案首选BEP，对于某些Ⅰb～Ⅲ期的无性细胞瘤患者，降低化疗毒副作用至关重要，可考虑给予3个周期的EP方案化疗。有肿瘤标志物升高的患者，化疗因持续至肿瘤标志物降至正常后2～3个疗程。Ⅰa期的无性细胞瘤手术治愈率可达90%以上，对于小部分复发的患者经化疗或者放疗也能有很好的结局，所以Ⅰa期的无性细胞瘤患者术后无需进一步化疗。Ⅰa期1级未成熟畸胎瘤术后也不需要进一步化疗。

随着医学的进步，化疗技术日益成熟，化疗后生存率也逐步提高，但化疗药物可以导致许多青少年女性出现卵巢功能损伤，甚至发育障碍或卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF），严重影响其生活质量。因此在治疗青少年女性肿瘤患者时，保护其卵巢功能是一定要注意的问题，选择有效且毒性相对较小的化疗方案及在合适的时机适当减少化疗的疗程对保护青少年卵巢功能不容忽视。也有报道称使用Gn RHa可能有预防化疗药物所引起的卵巢功能衰竭作用。

（3）放疗：为手术和化疗的辅助治疗。无性细胞瘤对放疗最敏感，但由于青少年一般都未生育，保留生育功能尤其重要，目前放疗已较少应用。对复发的无性细胞瘤，放疗仍能取得较好疗效。

（4）随访和监测：内容包括：盆腔检查、肿瘤标志物和影像学检查（CT，USG，PET）。术后1年，每个月1次；术后2年，每3个月1次；术后3～5年，视病情4～6个月1次；5年以上者，每年1次。

（5）预后情况：5年存活率：Ⅰ期约95%，Ⅱ期约70%，Ⅲ期约60%，Ⅳ期约30%。90%的复发患者在首次治疗后2年内发生，复发患者的治疗仍以铂类为基础的联合化疗为主，效果较好。晚期复发预示着肿瘤生长缓慢且前次化疗耐受。而对于Ⅰa期的无性细胞瘤和Ⅰa期1级的未成熟畸胎瘤首次手术后未予化疗而复发的，可予BEP方案化疗，治愈率达90%以上。

（6）保留生育功能手术后面临的主要问题：不孕是保留生育功能手术后面临的主要问题，一方面是由于手术本身造成的炎症、粘连，影响了输卵管的通畅性；切除一侧附件减少了受孕机会、术中卵巢活检可能造成卵巢周围组织的粘连影响了卵巢功能。另一方面是术后化疗对卵巢功能的影响，卵巢功能损害和早衰是化疗引起的一个重要的不良反应。由于化疗影响卵巢的储备功能，40%～73%会发生月经紊乱、停经和月经减少是化疗最常见的现象，烷化剂类可致卵巢功能衰竭，发生率是未用化疗药物的4.52倍，用顺铂类和植物碱类则分别为未用化疗药物的1.77和1.22倍。但有报道显示经化疗后，至少有80%的女性能恢复正常月经，并且部分正常生育的患者未见明显增加妊娠期并发症。

为避免或减少术后可能发生不孕，应注意以下问题：①手术过程中，规范操作，以最大限度地减少术后炎症和粘连的发生。②健侧卵巢活检是保留生育功能的主要依据，肉眼观察缺少客观评价的依据，可能造成病灶的遗漏，造成治疗不足。但有研究认为，对侧卵巢楔形活检可能造成卵巢周围粘连，影响受孕，因而主张切除患侧卵巢的同时对侧卵巢尽可能不做大的剖腹探查。目前，对肉眼观察正常的对侧卵巢是否做活检尚缺少循证医学的证据。③避免化疗对卵巢功能的伤害：严格掌握化疗指征，选择有效且毒性相对较小的化疗方案及在合适的时机适当减少化疗的疗程。

【主要类型及预后】

1.无性细胞瘤 是常见的恶性生殖细胞肿瘤，占所有卵巢恶性肿瘤的2%～5%，国外报道占所有生殖细胞来源恶性肿瘤的30%～40%，国内报道比例在11%～25.3%。在＜20岁女性的卵巢恶性肿瘤中无性细胞瘤占5%～10%，其中75%处于10—30岁这一年龄段，＜10岁的只占5%。妊娠期合并恶性卵巢肿瘤中20%～30%是无性细胞瘤。

75%的无性细胞瘤在初次治疗时尚处于Ⅰ期，而且85%～90%的Ⅰ期患者病灶局限于一侧卵巢，10%～15%累及双侧。而其他的生殖细胞肿瘤很少累及双侧卵巢。

无性细胞瘤患者血清学AFP检查一般阴性，而近年来研究发现，无性细胞瘤患者血清乳酸脱氢酶（LDH）明显升高，且其升高与肿瘤大小和病变范围密切相关，因此，有学者认为可将LDH作为卵巢无性细胞肿瘤的个体筛查及病情监测的指标。HCG在合并存在合体滋养层细胞时，可以稍有升高。要注意仔细寻找有无其他类型的成分存在，即对混合型无性细胞瘤不要漏诊。

由于有一部分无性细胞瘤患者实际上是由于男性的性腺未分化而表现为女性的特征，属于性腺发育不良，所以术前需检测染色体核型，其患者的染色体核型可能是46XY或45X/46XY，但是染色体倍体数目和临床分期复发以及存活无关。

无性细胞瘤对放疗特别敏感，纯无性细胞瘤的5年存活率可达90%，混合型（含绒癌，内胚窦成分）预后差。

Hamed等报道了65例卵巢无性细胞瘤患者（平均年龄20岁），其中50例行单侧卵巢切除，4例行双侧卵巢切除，8例行全子宫＋双附件切除术，3例Ⅳ期患者仅行活检术。手术患者部分行大网膜切除及淋巴结清扫或取样。在36例行淋巴结清扫或取样的患者中，19例（52.8%）淋巴结有转移。术后患者中40例辅予单纯化疗（其中BEP方案30例、EP方案5例、BVP方案2例，PC方案1例，PA方案及BEC方案各1例，平均4个疗程），4例辅予单纯放疗，剩余23例未行辅助治疗。术后平均随访54个月，6例（9.2%）在9个月内复发，复发患者中有5例先前未行化疗（其中2例为Ⅰa期患者），1例为Ⅲc期术后辅助BEP方案化疗的患者。复发患者予再次手术或放疗、化疗，预后良好（平均无瘤期为5.5年）。

2.未成熟畸胎瘤 一般含2～3胚层。肿瘤由分化程度不同的未成熟胚胎组织构成，主要为原始神经组织。多见于青少年，平均年龄为11—19岁。

未成熟畸胎瘤在国外报道中其发病率占恶性卵巢生殖细胞肿瘤的第3位，国内的报道资料则显示，未成熟畸胎瘤多于无性细胞瘤。在＜20岁年龄组中，未成熟畸胎瘤占卵巢恶性肿瘤的10%～20%，但在死于卵巢肿瘤的患者中其比例则约占30%。50%的单纯型未成熟畸胎瘤处于10—20岁。90%～95%的患者就诊时属于Ⅰ期。

未成熟畸胎瘤大都只累及一侧卵巢，体积较大，成分复杂，对侧可以同时存在良性的成熟性畸胎瘤。肿瘤可以含有类固醇激素，AFP和HCG可以阴性也可以升高，究其原因可能是未成熟畸胎瘤成分复杂，其中的内胚层也可分泌少量的AFP，或者混和有少量卵黄囊成分，只不过无法取得病理证实。有报道显示可以把AFP作为恶性畸胎瘤特异性肿瘤标志物，用于鉴别超声检查后的卵巢成熟畸胎瘤与未成熟畸胎瘤，并用于评价其治疗效果，作为早期复发的监测及判断预后的指标。囊性成熟畸胎瘤恶变的可能性为0.5%～2%，多见于绝经后妇女。

未成熟畸胎瘤多为实性，可有囊性区域。肿瘤的恶性程度根据未成熟组织所占比例、分化程度及神经上皮含量而定。其最重要的预后因素是病变分级。Norris等（1976）提出未成熟畸胎瘤的分级方法（表16-3）。不同分级预示着肿瘤有无卵巢外转移的风险高低，对治疗和预后判断均有重要的意义。

表16-3　未成熟畸胎瘤的分级方法

未成熟组织主要是神经上皮组织，它预示着转移、复发的潜在性和治愈可能性。手术完全切净与否直接影响患者的5年生存率。手术后辅以联合化疗，可获得较好的临床效果。目前公认的有效化疗方案为BEP方案及BVP方案。未成熟畸胎瘤复发和转移率均高，但复发后再次手术可见未成熟肿瘤组织具有向成熟转化的特点，即恶性程度的逆转现象。

丁红腊等报道了28例卵巢恶性畸胎瘤，其中＜30岁的16例患者均为卵巢未成熟畸胎瘤。所有患者均予手术＋放疗处理。其中保留生育功能手术17例，根治性手术11例。化疗方案包括BEP及PVB。22例Ⅰ期患者及2例Ⅱ期患者5年生存率为100%，2例Ⅲ期患者5年生存率为50%。对于保留生育功能及根治性手术的生存率比较无明显统计学差异（前者94%，后者91%）。这与芮平的报道结果基本一致。Deodhar等报道了28例中经随访的23例未成熟畸胎瘤。所有患者均行手术治疗，除了4例Ⅰ期1级和2例Ⅰ期2级患者术后未予辅助治疗，其余均予BEP方案化疗。所有患者平均随访33个月，17例患者未有复发。6例复发患者中，其中1例Ⅲ期2级患者行全子宫＋双附件切除术，术后予BEP方案化疗，但患者术后4个月复发，复发后3个月死亡。其余4例复发患者均予BEP方案化疗后治愈。

3.卵黄囊瘤 来源于胚外结构卵黄囊，其组织结构与大鼠胎盘的内胚窦特殊血管周围结构（Schiller-Dural小体）相似，又名内胚窦瘤（endodermal sinus tumor）。较罕见，占所有卵巢癌的1%。平均发病年龄为18—19岁，1/3患者月经还未来潮。卵黄囊瘤高度恶性，生长快速，容易出现坏死导致患者发热和腹痛。通常肿瘤为单侧，直径超过10cm，质地软脆，切面灰白，可见出血坏死区域。卵黄囊瘤能够分泌AFP，而且其浓度直接反映了肿瘤的负荷情况，是评价治疗效果，随访的良好的肿瘤标志物。转移率高，主要是直接蔓延和种植，预后较差。既往平均生存期仅1年，现经手术及联合化疗后，生存期明显延长。

BEP方案是目前卵巢卵黄囊瘤化疗的“金标准方案”，其优势是较BVP方案毒性低，且对晚期复发性卵黄囊瘤也有很好的疗效。有研究报道了52例卵巢卵黄囊瘤患者经手术及BEP方案化疗后5年生存率达到94%。Ayhan等报道了29例卵巢原发性卵巢卵黄囊瘤，其中7例含有其他生殖细胞肿瘤成分。29例患者中，Ⅰ期16例，Ⅱ期1例，Ⅲ期9例，Ⅳ期3例。所有患者均先行手术治疗，其中15例行保留生育功能手术（8例行单侧附件切除，7例行囊肿剥除）。14例患者行淋巴清扫术，无一例淋巴阳性。18例患者术后辅予以铂为基础的化疗，3例行非铂类药物化疗，4例行放疗，4例行放疗＋非铂类化疗。术后平均随访47.3个月，15例复发患者均死亡，平均复发时间为9个月。5年无瘤率及生存率分别为47%和48%。Ⅰ期患者5年生存率81%，明显好于Ⅱ～Ⅳ期的8%（P＜0.001）。15例行保留生育功能手术患者的5年生存率为67%，其中有5例复发并且均于1年内死亡；而14例行肿瘤减灭术患者的5年生存率为27%。以铂类为基础的化疗效果明显优于非铂类。

4.胚胎癌 是一种未分化并具有多种分化潜能的恶性生殖细胞肿瘤。非常罕见，发生率占卵巢恶性生殖细胞肿瘤的5%以下。多发生于青少年，平均年龄为14岁。胚胎癌具有向胚体方向分化的潜能，可形成不同程度分化的畸胎瘤；向胚外方向则形成卵黄囊结构或滋养细胞结构。形态上与睾丸的胚胎癌相似，但发生在卵巢的纯型胚胎癌远较在睾丸少见，其原因尚不明。胚胎癌具有局部侵袭性强、播散广泛及早期转移的特性；转移的途径早期经淋巴管，晚期合并血行播散。肿瘤可以分泌雌激素，导致假性性早熟或者不规则的出血，也能分泌AFP和HCG。症状类似于卵黄囊瘤，2/3的患者为单侧性的。治疗同卵黄囊瘤，其对放疗不敏感，预后差，5年生存率为53%。庞晓燕等报道了11例卵巢胚胎癌病例，所有患者均以手术治疗为主，术后2例失访，其余均辅以BEP或CAP等方案化疗，到发稿为止，5例死亡，4例健在且无复发及转移。

5.卵巢非妊娠性绒毛膜癌 也称原发性卵巢绒毛膜癌，是由卵巢生殖细胞中的多潜能细胞向胚外结构（滋养细胞或卵黄囊等）发展而来的一种恶性程度极高的卵巢肿瘤。它可分为单纯型和混合型。混合型，即除绒毛膜癌成分外，还同时合并存在其他恶性生殖细胞肿瘤，如未成熟畸胎瘤、卵黄囊瘤、胚胎癌及无性细胞瘤等。妊娠性绒毛膜癌一般不合并其他恶性生殖细胞肿瘤。而原发性卵巢绒毛膜癌多见的是混合型，单纯型极少见。大多数的患者年龄＜20岁，其临床表现可与妊娠性绒毛膜癌一致，即表现为停经和阴道异常出血，也有部分患者在初次就诊时已经有呼吸系统或消化系统等脏器的转移，则其可表现为呼吸道或消化道出血等。HCG是非常有用的肿瘤标志物，可直接反映肿瘤的进展情况，也可用于治疗评估及监测复发。

非妊娠性绒毛膜癌预后较妊娠性绒毛膜癌差，治疗效果不好，病情发展快，短期内即死亡。治疗多采用以5-FU或MTX为主的较强的联合化疗方案，如EMA/CO，5-FU＋KSM＋VP-16，PVB，PEB等，并在适当的时机，即在经化疗使血HCG正常或接近正常、肿瘤负荷明显减少的情况下行根治性手术，可缩短疗程，降低复发率。对多疗程化疗后仍持续存在的局限、孤立性转移灶行手术切除，可使病情缓解，甚至痊愈。Hirata等报道了1例经手术及EMA/CA方案化疗治愈的患者。

6.混合型生殖细胞肿瘤 包含上述的两种或两种以上的肿瘤成分，最多见成分是无性细胞瘤，约为80%；其次为卵黄囊瘤，约占70%；未成熟畸胎瘤为53%；原发性绒毛膜癌为20%；胚胎癌占16%。血清肿瘤标志物主要由它所包含的成分决定，虽然只能提供有分泌功能成分的信息，但对随访过程中治疗的效果和复发监测具有一定意义。原发肿瘤的大小和恶性程度最高的成分的含量是其最重要的预后因素。Ⅰa期肿瘤＜10cm患者的生存率是100%。若肿瘤中内胚窦瘤、绒癌或细胞学分级3级的未成熟畸胎瘤成分不超过1/3，预后相对较好；若上述成分含量较多，则患者预后相对较差。

二、青少年卵巢恶性上皮肿瘤

卵巢上皮性肿瘤指肿瘤来源于卵巢表面的生发上皮。生发上皮由胚胎发育的时候所具有的原始体腔上皮衍生而来，具有分化为各种内生殖器上皮的潜能。这种上皮性肿瘤如果向输卵管上皮分化，就形成浆液性肿瘤，如果向宫颈黏膜分化，就形成黏液性肿瘤，如果向子宫内膜分化，就形成子宫内膜样肿瘤。各种上皮性肿瘤根据良恶性的不同又分为良性、恶性和交界性肿瘤。20岁以下患者的上皮性肿瘤仅占17%，其交界性肿瘤也少见。有学者报道上皮性肿瘤的发生率，＜9岁者为0.5%，10—13岁者为16%，14—17岁者为38%。Grapsa等通过对86例青少年卵巢上皮性肿瘤进行病理学研究，发现肿瘤类型与年龄相关，具有年龄差异，其中最常见的卵巢上皮肿瘤是良性的浆液囊腺瘤。青少年期卵巢肿瘤中上皮细胞肿瘤呈逐渐增多趋势，多在月经初潮后出现，提示这可能是因为青春期内分泌改变引起卵巢上皮细胞增生异常所致。

【发病因素】

1.与遗传因素相关 主要与3个遗传综合征相关：遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC），遗传性位点特异性卵巢综合征（HSSOC）、遗传性非息肉性结直肠综合征（HNPCC）。

2.与持续性排卵相关 排卵后卵巢上皮修复过程中有上皮细胞突变可能。

3.与环境污染及饮食习惯（高胆固醇）等相关

【常见的组织学类型】

1.浆液性囊腺癌（serous cystadenocarcinoma） 多为双侧，体积较大，半实性。呈结节状或分叶状，切面灰白色，或切面为多房，腔内充满乳头，质脆，一般容易出血坏死。镜下囊壁明显增生，复层排列，癌细胞呈柱状或立方形，细胞异型明显，并向间质浸润。

2.黏液性囊腺癌（mucinous cystadenocarcinoma） 多为单侧，瘤体较大，囊壁可见乳头或实质区，切面为囊实性。镜下腺体密集，间质较少，腺上皮增生明显，细胞明显异型，并伴间质浸润。

3.子宫内膜样癌（endometrioid carcinoma） 肿瘤单侧多，囊性或实性，伴乳头生长。镜下多为高分化腺癌或腺棘皮癌，腺体高度异常增生，上皮复层并形成筛状结构，癌细胞异型明显。

4.透明细胞癌（clear cell carcinoma）来源于苗勒管上皮，常合并子宫内膜异位症（25%～50%），呈囊实性，单侧多，较大；镜下瘤细胞胞质丰富或呈泡状，含丰富糖原，排列成实性片、索状或乳头状；瘤细胞核异型性明显，深染，有特殊的靴钉细胞附于囊内及管状结构。易转移至腹膜后淋巴结及肝。

5.未分化癌（undifferentiated carcinoma） 小细胞癌常见，多为单侧，较大，切面实性或囊实性，质软脆，分叶或结节状，多伴坏死出血。镜检为未分化小细胞，胞质少，核圆或卵圆有核仁，核分裂明显。细胞排列紧密，呈弥散或巢片状生长。恶性程度较高，预后极差。

6.交界性肿瘤（borderline tumor） 是指上皮细胞增生活跃及核异型，核分裂象增加，表现为上皮细胞层次增加，但无间质浸润，是一种潜在恶性肿瘤，生长缓慢，转移率低，复发迟。一般分为交界性浆液性囊腺瘤、交界性黏液性囊腺瘤、交界性透明细胞肿瘤及交界性勃勒纳瘤等。

【临床表现】

1.症状 青少年卵巢肿瘤早期常无症状而易被忽视，多数患者多因巨大腹部肿块就诊肿瘤继续增大或出现腹水，患者可出现腹胀或大小便异常等压迫刺激症状，青少年患者易出现扭转、破裂或感染等并发症，则患者可能因腹痛、发热等急腹症症状入院。

2.体征 肿瘤较小时可无明显异常体征，肿瘤增大后则可在腹壁扪及囊、实性肿物，表现为较多腹水时，移动性浊音阳性；表现为急腹症时，可有腹部肌紧张、压痛及反跳痛。

【辅助检查】

1.B型超声检查 提示实质性或囊实性回声为多，囊壁不清或厚薄不均，常合并腹水，彩色多普勒超声血流非常丰富。

2.肿瘤标志物 CA125对诊断上皮性肿瘤有一定的价值，尤其对浆液性癌更具特异性。Suryawanshi等研究证实血浆miRNAs也可作为卵巢癌的肿瘤标志物。

3.CT，MRI，PET/CT 可清晰显示肿块，有无周围浸润及淋巴结转移及腹水情况，同青少年卵巢恶性生殖细胞肿瘤。

4.细胞学检查 腹水或腹腔冲洗液查找癌细胞，对诊断有一定帮助。

【治疗】 卵巢恶性上皮肿瘤的治疗以手术为主，辅以放疗、化疗及其他治疗。Sarnack等认为，青少年卵巢肿瘤的手术治疗要建立在对病变的良好认知上，对于恶性病变需完全切除，对于良性肿瘤保护健康的卵巢组织是至关重要的。

对于青少年卵巢恶性上皮肿瘤，建议全面分期手术。Aijfe等认为，对于青少年卵巢癌最重要的是早期诊断，对于恶性肿瘤应行全面分期手术，完整切除肿瘤并辅以术后辅助治疗，尽可能保留患者的生育能力，给病人一个未来生育的机会。Szatmari等认为，只有当符合以下条件时可先行保留生育功能的全面分期手术/肿瘤减灭术：迫切希望生育；无生育能力受损的证据；初步考虑为Ⅰa或Ⅰb期；G1或G2；组织学分化良好；未发现其他部位肿瘤。但需要与患者家属充分沟通，切除患侧附件，待完成生育后视情况行子宫及对侧附件切除。李燕等认为，尽可能保留生育功能，常规切除患侧附件及大网膜，其研究中11例卵巢恶性肿瘤（其中4例复发）5年生存率为54.5%。

未分化癌及晚期卵巢上皮性癌预后差，死亡率高，在行肿瘤细胞减灭术时，一般不考虑患者年龄和生育需求，同时切除子宫及双侧附件。

交界性肿瘤Ⅰ期患者如对侧卵巢正常，可保留生育功能，行患侧卵巢切除。若患者只有一侧卵巢或双侧都有病灶，则行部分卵巢切除术。其他期建议行肿瘤细胞减灭术，力求将肿瘤完全切除。黏液性交界瘤应切除阑尾，交界性肿瘤一般不考虑术后化疗。交界性卵巢上皮肿瘤晚期可复发，但其交界性质不变，所以对复发病例仍积极手术治疗，可获得较好疗效。

化疗为主要辅助治疗，因一般卵巢上皮性癌对化疗较敏感，即使有转移的较晚期患者也能取得一定疗效。虽然青少年患者身体素质相对较好，耐受性强，但考虑到化疗对卵巢功能的损伤，是否尽量足疗程化疗值得商榷。Ⅰa期、G1级的囊腺癌患者预后较好，可以密切随访，暂不做化疗，以免影响卵巢功能。对术后需要做化疗的病人，应采取相应的措施保护卵巢，如化疗之前可考虑使用卵巢保护剂如GnRH类似物对卵巢保护有一定作用等。

辅助化疗常见的方案如下，见表16-4。

表16-4　辅助化疗方案

（续　表）

其中铂类药物可选择腹腔灌注

放射治疗应用于卵巢上皮癌患者，特别是青少年患者，现已较少见，仅小部分对于化疗不敏感的复发性肿瘤，或已失去生育功能者才考虑放疗。

【预防及保健】 ACOG会议意见认为对于卵巢恶性肿瘤应早期诊断，对青少年尤其初潮两年内青少年应开展普查性体检，必要时行盆腔B超、CT检查，结合肿瘤标志物血清学检查，尽量早期发现早期治疗。对于高危人群行遗传BRCA1，BRCA2等基因检测，进行风险评估、遗传咨询，必要时医学干预。

三、青少年卵巢性索间质肿瘤

卵巢性索间质细胞肿瘤（sex cord-stromal tumors）来源于原始性腺中的性索及间质组织，分别在男性和女性衍化成各自不同类型的细胞，并形成一定的组织结构，占卵巢恶性肿瘤的5%～8%。女性的性索间质细胞称作颗粒细胞（granulose cell）和卵泡膜细胞（theca cell），男性则为支持细胞（Sertoli cell）和间质细胞（Leydig cell），它们可各自形成女性的颗粒细胞瘤和卵泡膜细胞瘤，或男性的支持细胞瘤和间质细胞瘤。亦可混合构成颗粒-卵泡膜细胞瘤或支持-间质细胞瘤。由于性索间质可向多方向分化，卵巢和睾丸可查见所有这些细胞类型来源的肿瘤。

【分类】 见表16-5。

表16-5　青少年卵巢性索间质肿瘤分类

【临床表现】

1.症状

（1）激素刺激相关症状：60%～70%的患者出现与激素刺激相关症状，雌激素相关症状：不规则阴道出血、月经过多、经期长、性早熟。雄激素相关症状：声音嘶哑、体重增加、多毛、月经稀发、闭经、乳房不发育。

（2）腹部包块：患者可扪及腹部包块、少数病人以腹部包块就诊。腹部包块首诊者肿瘤较大。

（3）腹痛、腹胀：肿瘤破裂、扭转引起腹痛。肿块、腹水引起腹胀，一般腹水不多见，纤维瘤可发生Meigs综合征。

2.体征 可发现实性肿瘤、中等大小、光滑、活动。

【辅助检查】

1.影像学检查

（1）B超：声像图上属Ⅵ型，为圆形实性肿块，边界及轮廓清晰，内为密集均匀稍低回声，由于透声性良好，后方回声轻度增加，类似囊性肿物，与巧克力囊肿的云雾状高回声型极为相似。彩色超声在肿瘤内部可显示出散在分布的较弱的血流信号，为低速、中等阻力血流频谱，RI约为0.50，最大血流速度为15cm/s左右，但也可见高速低阻力型频谱。

（2）CT检查：肿块小时呈实性，体积增大可伴囊性，增强扫描有强化。

2.实验室检查 监测激素水平（雌激素、雄激素），必要时诊段性刮宫明确子宫内膜状态。

【常见类型】

1.颗粒细胞瘤（granulose cell tumor）成年人型颗粒细胞瘤：如青春期前儿童，多数表现为性早熟。此类性早熟为肿瘤刺激所引起，并非真性早熟，又称假性性早熟（pseudoprococious puberty）临床可出现乳房增大、阴阜发育、阴毛腋毛生长、内外生殖器等异常发育甚至出现无排卵性月经。还有的出现身高、骨龄过度超前发育，而精神及思想发育不同步的不协调症状。肿瘤发生于生育期妇女由于肿瘤分泌的雌激素引起子宫内膜增生性病理变化，随体内雌激素水平的波动子宫内膜出现不规则脱落，所以临床上有2/3左右的患者会出现月经过多、经期延长等不正常阴道出血症状，少部分患者还会出现持续闭经或间有不规则出血。颗粒细胞瘤患者患子宫内膜癌的概率是正常人的10倍，颗粒细胞瘤也易合并子宫肌瘤，更加重了阴道不规则出血症状。还有约6%的患者有合并乳腺癌的可能。肿瘤多为单侧，圆形或椭圆形，表面光滑。镜下见颗粒细胞环绕小圆形囊腔，菊花状排列，中心含嗜伊红物质及核碎片（Call-Exner小体）。预后一般较好，但有远期复发倾向。

青少年多见幼年型颗粒细胞瘤，恶性程度极高，5%～10%发生于青春期前。因能分泌雌激素，故有女性化作用，青春期前可出现假性性早熟、月经紊乱，偶可伴Maffucci syndrome（内生骨疣和血管瘤）、Ollier disease（多发内生骨疣）及性腺发育异常。多为单侧，镜下呈卵泡样，缺乏核纵沟，胞质丰富，核分裂活跃，10%～15%呈重度异型。相比成人型而言，易早期复发、预后差；一般分泌雌激素，生长体积相对较大，但多数为Ⅰ期。Ⅰ期预后好，Ⅱ期以上预后较差。治疗需进行标准化的临床病理分期手术。Ⅰ期患者单纯切除患侧附件即可，晚期患者也要先行保留生育功能的术式。

2.卵泡膜细胞瘤（theca cell tumor）恶性卵泡膜细胞瘤较少见，镜下瘤细胞短梭形，胞质丰富，细胞交错排列呈漩涡状。可直接浸润邻近组织，并发生远处转移。

3.支持-间质细胞瘤（Sertoli-Leydig cell tumors） 由支持细胞和间质细胞按不同比例混合而成。主要发生在睾丸，较少发生于卵巢。

睾丸母细胞瘤（androblastoma）：多为性腺发育不全的结果，多数发生于20岁以前，少数发生于10岁以前，具有男性化作用，少数无内分泌功能呈现女性化。10%～30%呈恶性行为，5年存活率为70%～90%。肿瘤单侧发生，呈实体结节分叶状，色黄或棕黄。镜下可见不同分化程度的支持细胞及间质细胞，高分化支持-间质细胞瘤由和胎儿睾丸的曲细精管相似的腺管构成，细胞为柱状。腺管之间为纤维组织和数量不等的间质细胞，间质细胞体积大，胞质丰富嗜酸，核圆形或卵圆形，核仁明显。中分化者，分化不成熟的支持细胞，呈条索或小巢状排列；低分化者，细胞呈梭形，肉瘤样弥漫分布。

【治疗】

1.治疗的目标 治愈。

2.治疗方式 初治患者及复发患者均以手术治疗为主，必要时辅助治疗。

（1）手术治疗：初治患者及复发患者均以手术治疗为主。①由于青少年患者较年轻，未生育，对于早期患者可行单侧附件切除＋分期手术，保留其生育功能；②对于一些较晚期或早完成生育的青少年患者可行全子宫双附件切除进行手术分期，或行肿瘤细胞减灭术。

（2）术后辅助化疗：李燕等认为，卵巢性索间质细胞瘤对化疗敏感，且青少年患者造血功能好，化疗耐受力强，术后化疗应早期，大剂量，短期用药，以减少复发。Ⅰc期以上患者术后辅以铂类为基础的化疗，以铂类为主的联合化疗方案PAC，PEB，PVB可有效改善青少年恶性性索间质细胞瘤的预后，Akyuz等认为，BEP方案虽然在青少年生殖细胞肿瘤及性索间质细胞瘤的治疗中起着重要的作用，对于进展性、晚期卵巢肿瘤仍需尝试新的化疗方案。一般存在以下高危因素时考虑化疗：肿瘤破裂、体积＞10cm，核分裂活跃、晚期、复发，具体方案如下，见表16-6。

（3）激素治疗：较少见，仅用于复发、转移患者。

表16-6　术后辅助化疗方案

其中铂类药物可选择腹腔灌注

【随访和预后】

因此类肿瘤多数具有低度恶性、晚期复发等特点，故应坚持长期随访。随访内容包括妇科超声、腹部CT及肿瘤标志物等。

预后方面：颗粒细胞肿瘤的10年的生存率为90%，20年的存活率为75%。支持细胞-间质肿瘤的5年存活率为70%～90%。

四、青少年卵巢转移性肿瘤

卵巢恶性肿瘤有的来自身体其他器官的原发性恶性肿瘤，几乎任何部位的原发性恶性肿瘤，都可转移至卵巢，但最多来自乳房、胃肠道及生殖器官。80%的卵巢转移瘤为卵巢双侧生长。青少年卵巢转移性肿瘤较为少见，主要为青少年血液系统肿瘤卵巢转移，如淋巴瘤、白血病。淋巴瘤或白血病累及卵巢时与原发性肿瘤类似，但罕有卵巢包块。在Burkitt淋巴瘤高发的国家，占儿童青少年卵巢恶性肿瘤的1/2。淋巴瘤的细胞核形态和免疫组化标记及PLAP都有助于鉴别诊断。

对卵巢转移性肿瘤的认识有赖于完整的临床病史、手术时仔细检查卵巢外肿瘤及准确估计卵巢肿瘤的大体特征和组织学特征。

卵巢转移性肿瘤的治疗主要取决于原发病灶治疗情况，需多科协作，共同治疗。主要是有效地缓解和控制症状，治疗效果欠佳，预后较差。

（徐晓峰　闫玉华　周怀君）

参考文献

[1]（美）Fattaneh Al.WHO乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学.程虹等译.北京：人民卫生出版社，180-216.

[2]连丽娟.林巧稚妇科肿瘤学.北京：人民卫生出版社，2008：600-608.

[3]李艺，祝洪澜，崔恒，等.青少年卵巢肿瘤的临床病理分析.实用妇产科杂志，2005，21（10）：601-604.

[4]曹泽毅.中华妇产科学.2版，北京：人民卫生出版社，2000：2507.

[5]Amegbor K，Darre T，Alfa AK，et al.Epidemiology and pathological profile of childhood ovary turnorts in Togo：About 32 cases.Bull Cancer，2009，96（6）：709-712.

[6]Chabaud-Williamson M，Netchine I，Fasola S，et al.Ovarian-sparing surgery for ovarian teratoma in children.Pediatr Blood Cancer，2011，57（3）：429-434.

[7]黄银群，张悦英，陈泽微，等.肿瘤标志物CA199测定在卵巢成熟性畸胎瘤诊断中的临床价值.医学检验与临床，2012，23（3）：75-76.

[8]段爱红，张亚兰，孙瑜，等.青春期前后少女卵巢肿瘤临床特点分析.中国妇幼保健杂志，2007，22（15）：2046-2048.

[9]李旻，潘凌亚，黄惠芳，等.青春期少女卵巢上皮性肿瘤的临床特点及治疗.中华妇产科杂志，2004，39（9）：598-601.

[10]Deprest J，Moerman P，Corneillie P，et al.Ovarian borderline mucinous tumor in a premenarchal girl：review on ovarian epithelial cancer in young girls.Gyne-col Onco，1992，45：219-224.

[11]Colovic R，Bandovic J，Colovic N，et al.Giant cystadenofibroma of the ovary.Srp Arh Celok Lck，2002，130（3-4）：100-102.

[12]郑玥，王平，林家嘉，等.青少年巨大卵巢囊性腺纤维瘤一例报告.临床误诊误治，2007，20（1）：78.

[13]陈一喆，吕杰强.儿童青少年卵巢肿瘤53例临床分析.中国肿瘤，2003，12：685-687.

[14]Darai E，Thomassin I，Barranger E，et al.Feasibility and clinical outcome of laparoscopic colorectal resection for endometriosis.Am J Obstet Gynecol，2005，192：394-400.

[15]Kumar S，Shah JP，Bryant CS，et al.The prevalence and prognostic impact of lymph node metastasis in malignant germ cell tumors of the ovary.Gynecol Oncol，2008，110（2）：125-132.

[16]Maltaris T，Boehm D，Dittrich R，et al.Reproduction beyond cancer：a message of hope for young women.Gynecol Oncol，2006，103（3）：1109-1121.

[17]Gershenson DM，Miller AM，Champion VL，et al.Reproductive and sexual function after platinum-based chemotherapy in long-term ovarian germ cell tumor survivors：a Gynecologic Oncology Group Study.J Clin Oncol，2007，25（19）：2792-2797.

[18]Pressley RH.Serum lactic dehydrogenase as a tumor marker in dysgeminoma.Gynecol Oncol，1992，44（3）：281-283.

[19]A LHH，Soudy H，El DDA，et al.Pure dysgerminoma of the ovary：a single institutional experience of 65 patients.Med Oncol，2012，29（4）：2944-2948.

[20]陈晨，李俊东，黄鹤，等.肿瘤标志物检测对卵巢成熟、未成熟畸胎瘤的诊断价值.癌症，2008，27（1）：92-95.

[21]丁红腊，陈桂林.卵巢恶性畸胎瘤28例临床分析.福建医药杂志，2011，33（4）：67-69.

[22]芮平.卵巢恶性畸胎瘤的临床研究.中国医药指南.2012，10（1）：111-112.

[23]Deodhar KK，Suryawanshi P，Shah M，et al.Immature teratoma of the ovary：a clinicopathological study of 28 cases.Indian J Pathol Microbiol，2011，54（4）：730-735.

[24]Gershenson DM.Update on malignant ovarian germ cell tumors.Cancer，1993，71（4 Suppl）：1581-1590.

[25]de La Motte Rouge T.Survival and reproductive function of 52 women treated with surgery and bleomycin，etoposide，cisplatin（BEP）chemotherapy for ovarian yolk sac tumor.Ann Oncol，2008，19：1435-1441.

[26]Ayhan A，Taskiran C，Bozdag G，et al.Endodermal sinus tumor of the ovary：the Hacettepe University experience.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2005，123（2）：230-234.

[27]庞晓燕，张颐.卵巢胚胎癌11例临床分析.中华医学会第十次全国妇产科学术会议妇科肿瘤会场（妇科肿瘤学组、妇科病理学组）论文汇编，2012：364.

[28]Hirata Y，Yanaihara N，Yanagida S，et al.Molecular genetic analysis of nongestational choriocarcinoma in a postmenopausal woman：a case report and literature review.Int J Gynecol Pathol，2012，31（4）：364-368.

[29]Grapsa D，Kairi-Vassilatou E，Kleanthis C，et al.Epithelial ovarian tumors in adolescents：a retrospective pathologic study and a critical review of the literature.J Pediatr Adolesc Gynecol，2011，24（6）：386-388.

[30]Suryawanshi S，Vlad AM，Lin HM，et al.Plasma microRNAs as novel biomarkers for endometriosis and endometriosis-associated ovarian cancer.Clin Cancer Res，2013，19（5）：1213-1224.

[31]Sarnacki S，Brisse H.Surgery of ovarian tumors in children.Horm Res Paediatr，2011，75（3）：220-224.

[32]Al JFE，Al GAA，Gasim T，Al DSA，et al.Ovarian tumors in children and adolescents——a clinical study of 52 patients in a university hospital.J Pediatr Adolesc Gynecol，2011，24（1）：25-28.

[33]Szatmari E，Mate S，Sipos N，et al.Methods and conditions of fertility preservation in early-stage ovarian tumors.Orv Hetil，2013，154（14）：523-530.

[34]李燕，李从铸.儿童和青少年卵巢肿瘤的临床病理特点和治疗.现代肿瘤医学，2005（01）：48-50.

[35]ACOG Committee Opinion：number 280，December2002.The role of the generalist obstetrician-gynecologist in the early detection of ovarian cancer.Obstet Gynecol，2002，100（6）：1413-1416.

[36]Akyuz C，Varan A，Buyukpamukcu N，et al.Malignant ovarian tumors in children：22 years of experience at a single institution.J Pediatr Hematol Oncol，2000，22（5）：422-427.

中英文名词对照

成熟型囊性畸胎瘤（mature cystic teratoma，MCT）

黏液性囊腺瘤（mucinous adenoma）

浆液性囊腺瘤（serous adenoma）

纤维瘤（cystadenofibroma of the ovarian）

卵巢囊性腺纤维瘤（cystadenofibroma of the ovarian）

纤维瘤（fibroma）

卵泡膜细胞瘤（thecoma）

支持-间质细胞瘤（Sertoli-Leydig cell tumors）

卵巢瘤样病变（tumor like lesion of the ovary）

青春期卵巢子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）