肾移植术后肝功能异常及如何处理

1．病因　肾移植后引起肝功能损害的原因主要是药物性肝损害和病毒性肝炎，包括，①免疫抑制药、抗真菌药物、降血脂药物等对肝脏的毒性作用。②各种肝炎病毒包括乙肝病毒、丙肝病毒，CMV和疱疹病毒等。③饮酒过量。在一些患者中，常常存在2种以上因素互相影响，可使肝功能迅速恶化。

肾移植后药物性肝功能损害，最常见的是硫唑嘌呤和CsA，应用上述两种药物1/3的患者可有转氨酶的升高，而FK506、MMF引起的肝损害作用相对较轻。此外，在肾移植术后因感染等原因应用大剂量的抗生素、抗结核药物、抗真菌药物等均可能引起转氨酶的升高。所谓病毒性肝炎主要是乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎，其他还有CMV性肝炎及EB病毒感染等。在肾移植术前已有乙肝或丙肝病毒感染的患者，肾移植术后更有可能发生肝功能损害。并且由于肝损害使这些药物代谢减慢，更加重肝功能损害。因此术前有胆道系统疾病，如胆结石、胆囊炎等，应向医生讲明，因CsA可影响胆汁的排泄，从而促使病情恶化。因此，肝胆功能异常的患者，特别是乙肝、丙肝患者，在肝病恢复正常之前最好不接受手术。

2．临床表现与诊断　肝功能损害的临床标准是有乏力、食欲缺乏等症状，血清丙氨酸转氨酶（ALT）达正常的1～3倍，总胆红素达正常1～5倍或以上，但未达肝衰竭标准。肝功能损害的严重性与总胆红素值呈正相关，而与丙氨酸转氨酶关系不明显，总胆红素200μmol/L是出现肝衰竭的警戒线。

3．治疗　与普通的肝炎患者不同，肾移植术后肝炎患者的治疗还必须顾及移植肾的长期存活，这就为这类患者肝炎的治疗增加了难度。但也并不是无能为力，积极而妥善地处理仍可能保持良好的健康状态。首先患者要保持良好的心态，树立与疾病作长期不懈斗争的思想准备，不怨天尤人，积极配合医生进行规范化治疗，相信绝大多数患者是能够闯过移植后肝炎这一关。对有肝功能异常患者的处理应注意以下几点。

（1）要有针对性治疗：临床上发现患者有肝功能损害，在进行各种肝炎和其他病毒的排查后，进行针对性治疗，对有肝炎病毒复制者，要减少激素的用量。

（2）及时调整免疫抑制药：对由于免疫抑制药所致的肝损害，要调整治疗剂量甚至停用，或转换为对肝脏影响相对较小的药物如MMF等。肾移植后药物性肝功能损害的药物调整措施：首先是根据肝损害的程度决定治疗措施，如术后早期发生转氨酶的轻度升高，多数无需改变免疫抑制药的剂量，加用保肝药物，一般短时间内可恢复正常；如转氨酶显著升高，且伴有黄疸发生，则应高度警惕，多预示肝脏已有较严重的损害，应及时调整免疫抑制药的用量，检测CsA血药浓度，减少或停止使用硫唑嘌呤和CsA，如果两者同时应用则首先停用硫唑嘌呤。将硫唑嘌呤改为MMF。若为CsA引起则将其改换为FK506；若为FK506引起则将其改换成西罗莫司。

（3）服用保肝药物：加服葡醛内酯、多烯磷脂酰胆碱等药物。

（4）对高胆红素血症，要调整免疫抑制药：因为CsA有毛细胆管扩张和胆汁淤积的不良反应，用利胆药物效果不明显者，可考虑转换为FK506、西罗莫司、MMF等。

总之，一旦发现肝功能损害，应根据不同原因及类型分别给予处理及调整免疫抑制药物，立即采用保肝、降酶、退黄疸及抗感染等治疗。肾移植后肝功能损害的治疗原则，目前主要是保护肝细胞，避免肝细胞损害加重，促进肝细胞再生，根据情况慎重地选择一些抗病毒药物，必要时为保全患者的生命而宁可丢弃移植肾。

4．防治措施

（1）乙型肝炎病毒感染者的防治措施：肾移植术后乙肝病毒阳性的患者可以很多年没有任何症状，仅仅表现为中度的谷丙转氨酶增高。尽管具有良好的临床状况和轻度的生物学异常，大多数患者组织学损害表现为轻度慢性肝炎到肝硬化进行性恶化不等。由于免疫抑制治疗有利于病毒的复制，因此要对病毒的复制提高警惕。对于肝功能损害合并乙型肝炎病毒感染者，如果乙肝病毒DNA检查发现患者病毒复制活跃，且患者的肝功能损害又与之密切相关时，有必要慎重地选择一些抗病毒药物。可应用拉夫米定或阿德福韦酯等抑制乙型肝炎病毒的复制。但除非舍弃移植肾，否则避免使用干扰素。

①拉米夫定（贺普丁）：拉米夫定是现阶段治疗肾移植术后乙肝较为理想的药物之一，它既不影响患者的免疫功能，又对乙肝病毒有明确的抑制作用。已被证实能改善乙肝患者的临床表现，使大多数移植患者免受病毒复发的侵扰。用法，肾功能正常的成年患者，1次100mg，每日1次，一般连续服药2～4周后90%以上患者血清乙肝病毒-DNA转阴，巩固剂量可采取100mg，隔日1次，或50mg，每日1次。服药1年后有60%～70%的患者血清转氨酶可恢复正常。对于肾功能不全患者的剂量需根据血肌酐水平进行适当调整，如肌酐清除率小于30ml/min者不宜服用。需要注意的是，该药需长期服用，建议连续服用1年以上；即使服用1年以上，部分患者在停药后乙肝病毒DNA仍可重新出现；部分患者在服用过程中可因乙肝病毒变异产生耐药性。服药1年后约20%患者会出现病毒变异，以后每年以10%～20%的速度递增。拉米夫定耐药变异引起肝病加重时，不能随便或轻易停药，否则有病情加剧恶化的危险，应及时采用其他对变异仍然敏感的药物，如联合应用阿德福韦酯。服药过程中部分患者可出现呼吸道、消化道不良反应。

② 阿德福韦酯：适用于使用拉米夫定导致乙肝病毒变异的患者，使用方法大致与拉米夫定相同。

（2） 丙型肝炎病毒感染者的防治措施：与乙肝病毒不同，丙肝病毒是一种RNA病毒。肾移植后多数可以没有任何症状，或主要表现为肝功能损害。对于转氨酶正常的丙肝患者并不能否定丙肝病毒的复制。丙肝病毒RNA阳性是病毒活跃性复制的可靠指标，而阳性患者中仅有一部分有转氨酶的升高，而转氨酶正常的RNA阳性患者也有慢性肝病的改变。理论上讲，肾移植术后丙肝患者的治疗宜减少免疫抑制药，以及撤除激素能降低病毒的复制，但这种治疗方法将使患者发生排斥的风险大大增高。根据患者情况，必要时调整抗排异药疗治疗方案，以西罗莫司替代CsA或FK506。目前在慢性丙肝的非移植患者中联合应用α-干扰素和利巴韦林较单独应用α-干扰素在连续的病毒反应性和组织学改善方面均取得更好的疗效。尽管使用干扰素增加了排斥的风险，仍建议在丙型肝炎的患者中谨慎地联合应用低剂量干扰素和利巴韦林治疗RNA阳性的患者。治疗期间严密观察移植肾功能，同时注意及时处理干扰素的不良反应。保肝还是保肾，有时很难抉择。如果移植肾已开始衰竭，而丙肝处于活动期，切除移植肾，停用免疫抑制药，应用干扰素抗病毒治疗；如果丙肝已开始出现肝硬化期，就没必要应用干扰素治疗了，还是常规保肝，等待肝移植。

（3）常用保肝药物： 除上述需要有针对性地对药物性肝炎采取相应的调整方案，对病毒性肝炎采用适当的抗病毒治疗外，两者均需在此基础上采用保肝、降酶、利胆的功能综合治疗，以促使肝功能得以迅速恢复。判断肝脏受损及其严重程度的指标，除了患者的主观症状如乏力、食欲缺乏等，皮肤巩膜黄染、肝脾增大等阳性体征外，更重要的是肝功能检测，详见附录肝功能检测。目前临床上常用的保肝药物有以下几种。

口服剂型

①硫普罗宁：能够促进干细胞的增生和修复，可降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶，纠正清球蛋白比例倒置，常用剂量为每次0.1～0.2g，每日3次，连用12周，停用3个月后继续下1个疗程。个别患者可有皮疹和胃肠道反应。

②甘草酸二铵（天晴甘平或甘利欣胶囊）：用于慢性谷丙转氨酶升高的慢性肝炎，常用剂量每次150mg，每日3次。有升高血压、水钠潴留、低血钾等不良反应。

③联苯双酯：适用于迁延性肝炎及长期单项丙氨酸转移酶异常者。用法为每次15粒，每日3次。不良反应有远期疗效较差，有反跳现象。应逐渐停药，以防反跳。有使CsA及FK506血药浓度下降的不良反应。

④葡醛内酯（肝泰乐）：用于急、慢性肝炎、肝硬化。用法，每次100mg，每日3次。

⑤多烯磷脂酰胆碱（易善复）：主要用于保肝治疗。用法，每次2粒（228mg/粒），每日3次。

⑥丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片（思美泰）：对肝内胆汁淤积所致黄疸有一定疗效，是目前治疗肝内胆汁淤积的常用和首选药物。用法，每次500～1 000mg，每日1次。

⑦水飞蓟宾（益肝灵）：用于慢性肝炎及肝中毒引起的转氨酶增高者。用法，每次2粒（每粒35mg），每日3次。

注射剂型

①异甘草酸镁注射液：100～200mg，加入葡萄糖注射液缓慢静脉滴注，每日1次。

②甘草酸二胺注射液（甘利欣）：100～150mg，加入葡萄糖注射液缓慢静脉滴注，每日1次。

③注射用肝水解肽：100mg，加入葡萄糖注射液缓慢静脉滴注，每日1次。

④门冬氨酸钾镁注射液：有降低黄疸的作用，常用于治疗急、慢性黄疸性肝炎、高胆红素血症等。用法，10～20ml，加5%或10%葡萄糖注射液250～500ml静脉滴注，每日1次。高钾血症者禁用。

⑤茵栀黄注射液，具有清热、解毒、利湿、降低黄疸和转氨酶的作用，用于急、慢性肝炎。用法，10～20ml，加5%葡萄糖注射液500ml静脉滴注，每日1次。

在肾移植后有肝损害的患者，务必要反复进行CsA或FK506的浓度测定。因为肝功能损害使CsA或FK506的代谢减少，浓度明显增加； 对于严重的肝功能损害的患者，即使停用CsA数天，CsA的浓度可能仍然很高，此时可通过血浆置换来清除血中的CsA。而经保肝治疗后，随着肝功能的改善，CsA或FK506的代谢明显增加，会使CsA或FK506浓度明显降低。所以应及时测定CsA或FK506的浓度，调整剂量，避免因此诱发移植肾的急、慢性排斥反应。