泌尿系结石的生理与病理学基础

一、泌尿系结石的成分和理化性质

(一)泌尿系结石的物理性质

泌尿系结石的物理性质是由其化学成分、形成过程及所在部位而定的。目前各种先进的检测手段和仪器的应用,已使人们对泌尿系结石的物理性质有了详细而全面的认识。泌尿系结石的物理性质主要包括外观、结构、硬度、密度和X线吸收度等方面。

1.外观　泌尿系结石的形状多种多样,如鹿角形、星形、索条形、圆形、椭圆形或哑铃形等。鹿角形结石只有在肾盂中才能形成;在输尿管内侧形成索条形结石;在有梗阻的膀胱内由于尿潴留,已形成的结石在腔内不断滚动,又可形成较大的椭圆形结石;而当结石嵌于膀胱颈及后尿道之间时,由于膀胱内部分的结石继续增大,日久可形成哑铃状结石等。较小的草酸钙结石表面有多个小的隆起,部分呈尖锐突起,如星芒状;较大的草酸钙结石表面布满疣状物,如桑椹样。

草酸钙结石的表面形态与水合类型有关,二水草酸钙为带棱角的晶状,一水草酸钙结石表面较平坦或呈现颗粒状。草酸钙结石由于掺杂血红蛋白而呈深褐色,其切面色泽一般是均匀的。磷酸钙结石多数体积较大,部分或完全充填于肾尿收集系统,形成铸形结石。膀胱内呈卵圆形或锥形,憩室合并结石可为哑铃形。磷酸钙结石呈灰色至白色,表面粗糙,切面常有薄壳结构。磷酸镁铵结石大小差别较大,呈现污灰色。部分易碎石表现为泥灰状或浮石样结构。尿酸结石多数体积较小,直径约1cm。结石呈现圆形或卵圆形,颜色为黄或棕色,表面光滑平坦,有时呈细颗粒状。胱氨酸结石表面光滑或为颗粒状,颜色为黄色,呈蜡样外观。膀胱内胱氨酸结石像扁豆样,也可形成体积很大的结石。黄嘌呤结石呈现黄蓝色至朱红色,圆形或卵圆形,表面平坦。

2.结构　采用偏光显微镜可将泌尿系结石结构大致分为两类:一类主要由晶体颗粒组成,称粒晶结构,此类结构有的有一定方向的排列(如二水草酸钙),有的无定向镶嵌于基质中(如磷酸镁铵、尿酸、胱氨酸等);另一类为围绕核心的环纹,有的呈现完整年轮状,有的形成断续的波纹状,有的构成小球,因其与矿物学上的鲕石结构相似而称为鲕石结构。有的结石由上述两种结构交替构成,可以互相分层,也可以有鲕状结构掺杂于粒晶结构之中,称为复合结构。

(1)粒晶结构:结石主要由较大的晶体颗粒构成,略呈现菱形的晶体互相聚集,排列成树枝状。晶体束之间填充基质或含磷灰石的胶状球粒。此类结石一般较小,在1cm左右,少数大的可达2～3cm。结石表面由晶体的尖端构成而呈刺状,结石比较疏松,间质中多孔隙。从核心到外围没有明显的层次。

(2)鲕状结构:这种结石如圆形的一水草酸钙或尿酸结石,其环形条带很清楚,有十几层至几十层,层间晶体排列有一定的方向,呈现放射状。一水草酸晶体柱构成的放射条纹细致、整齐;尿酸和磷灰石构成者则粗糙不齐;而胱氨酸构成者呈弯曲的形状。有时一块结石由多个鲕构成,称之为复鲕。

(3)复合结构:具有复合结构的结石,有的先为粒晶结构,以后出现鲕状结构,有的则相反。这类结石一般都较大,生长时间也较长。结石生长愈后期,成鲕倾向就愈大。

(4)结石核心:结石核心多为1个,但也可有2或3个核心。结石核心大多在结石的中央,肾盂内不均匀生长结石的核心也可位于一边,有的还可看到开始生长于乳头部位的凹状塑形。大部分结石中心的成分与周围一致,少部分不一致。鲕状结构结石的核心,大多是一水草酸钙和尿酸,有时也有少量的磷灰石和磷酸镁铵。草酸钙结石的核心常有磷灰石存在。

在低倍偏光显微镜下,二水草酸钙以类菱形结晶集合体的形式从结石中心向四周呈现放射状排列,尽管晶间的空隙很小,仍常见充填和堆砌许多磷灰石。一般愈接近结石中心,磷灰石含量愈多。草酸钙结石的核心多数以一水草酸钙为主,常与磷灰石共同形成无特定结构的团块。尿酸、尿酸盐和草酸钙晶体也可混合存在于核心中,有两种主要结构:①颗粒晶型,尿酸晶体呈长柱状颗粒晶,沿晶体长轴方向成层排列或随机排列,有些一水草酸钙晶体定向附着在尿酸晶体上;②微晶型,其特点是结石核心中只含尿酸微晶,周围包绕一水草酸钙和尿酸晶体相互交替的同心层。

利用扫描电镜观察,所有结石核心都可见到晶体与反差不均的空隙,或晶体被纤维状物质包裹,这些纤维状物质是矿化基质。泌尿系结石核心形态有6种:矿化基质型、团块型、绣球花型、鲕型、不规则型和束针型。

(5)泌尿系结石外围和表层:标本核心外的尿结石多分层,可见层间的无定形物质及其间的反差不均的空隙。泌尿系结石结晶多数为混合性的,以一种成分为主,形成该结石结构特征。二水草酸钙的类菱形晶体,多自核心沿晶体长轴向四周放射状生长,呈现树枝状,表面形成芒刺。一水草酸钙常形成表面光滑的小球体,多发时相互间形成关节面,内部为鲕状结构,晶体排列紧密,呈现放射状条纹自内向外伸展,垂直于环状纹理。磷灰石形成的鲕状结构常较松散,呈弯曲的云层状,中间常有空隙,表层极易剥脱。磷酸镁铵无一定形态,晶棱不整,堆积紊乱,但有成层排列趋势。尿酸可与一水草酸钙相互交替构成年轮状的同心层排列。尿酸结晶可自行沉淀,构成纯尿酸结石。

3.硬度　尿结石硬度呈现不均匀性,同一化学成分因晶体结构不同其硬度也不同,不同晶体成分其硬度值不同。结石的硬度从高至低为草酸钙>磷灰石>尿酸>胱氨酸、磷酸氢钙和磷酸镁铵。

草酸钙结石的硬度用Ludwig-Vickers法测定,最低值为115.90KP/mm2,最高值为194.63KP/mm2。磷酸钙结石的硬度较低,结石内层最低值为9.49KP/mm2,多细孔区的硬度为21.76～81.83KP/mm2,外层最高值为120.77KP/mm2。尿酸结石的硬度在结石间有差别,在单个结石内相同化学成分区也可能有不同的结构和硬度;尿酸结石最低值可达16KP/mm2,位于核心层,最高值为74.51KP/mm2,位于边缘带。

4.密度　采用比重测定法对泌尿系结石密度的测定并不适宜,因泌尿系结石多为混合结石。而采用流体静力天平法,能够很容易地测出泌尿系结石密度。先称出泌尿系结石在空气(a)和水(b)中的重量,然后算出浮力。通过下列计算出密度(D):

D(g/cm3)=a/(a-b)

5.X线吸收度　结石对X线的吸收程度决定了结石在X线平片上的致密度。结石各种成分在X线片上的致密度从高到低为:草酸钙>磷酸钙>磷酸镁铵和胱氨酸>尿酸和尿酸盐。

可用结石附近的骨皮质致密度作对照,约相当于磷酸钙的致密度。尿酸结石吸收X线和程度近似于软组织,在X线片上不显影,故称为阴性结石。也有研究者以肾和输尿管结石旁的腰椎或膀胱结石旁的髂骨体的致密度为标准定为“〹”,则草酸钙结石的致密度为“〺～”,磷酸钙结石为“～”,磷酸镁铵和胱氨酸结石“+～”,尿酸结石则在“+”以下。

草酸钙结石密度最高,大致可分为不光滑和光滑两种类型。不光滑的程度可以从小的毛刺、高低不平的颗粒(桑椹状)至棘状突起(海星状),X线片上有放射状纹理或致密的斑点。光滑的结石如珍珠,常易继发于梗阻的多发结石。混有尿酸可使结石密度不均,表现为空心或环纹。

应注意胱氨酸结石并非阴性结石,由于其本身含硫较多而在X线片上可显影,结石影像表面光滑,质地均匀,可形成完全或不完全的铸型。

(二)泌尿系结石的化学性质

目前,通过采用化学定性分析、原子吸收光谱、发射光谱、X线衍射、红外吸收光谱、热分析、扫描或透射电镜、偏光显微镜等技术手段,已对泌尿系结石的化学组成进行了系统而全面的研究。研究表明,泌尿系结石成分主要为尿中难溶的无机盐、有机盐、酸、蛋白和一些糖类,概括起来为晶体和基质两部分。其中,晶体成分占有绝大部分,主要为草酸盐、磷酸盐、尿酸盐和胱氨酸等;基质主要来源于尿中黏蛋白,尿中的葡萄糖氨基聚糖也可在基质中存在。

1.晶体　晶体成分占绝大多数,基质成分占结石总重量的2.5%左右。形成结石的晶体成分很多,比较常见的泌尿系结石有4种:含钙结石、感染性结石、尿酸结石及胱氨酸结石,每一种又有多种不同成分。含钙结石包括:一水草酸钙、二水草酸钙、羟磷灰石、碳酸磷灰石、磷酸三钙、磷酸八钙、磷酸氢钙、磷酸二铵钙、碳酸钙、二水碳酸钙及二水硫酸钙等,比较常见的是草酸钙结石及含钙的磷酸盐结石。感染结石包括:六水磷酸镁胺、一水磷酸镁胺、八水磷酸三镁铵、八水磷酸镁、二十二水磷酸镁、五水磷酸镁、三水磷酸氢镁及尿酸铵等,常见的是各种磷酸镁铵结石。尿酸结石包括:无水尿酸、二水尿酸、尿酸钾、一水尿酸钠等。胱氨酸结石的主要成分是左旋胱氨酸。另外结石中可以有一些少见的成分如:二水草酸铁、六水磷酸锌、黄嘌呤、二羟腺嘌呤、二氧化硅等。如果结石中某种成分含量达到95%,称纯结石,纯结石比较少见,多以混合形式出现,但往往以一种晶体成分为主。尿路结石以含钙结石最常见,90%左右的结石含有草酸钙,其次常见的成分为磷酸钙,20%～30%的结石中含有磷酸钙成分;尿酸及其盐类存在于10%～30%的结石之中,磷酸镁胺则一般存在于合并感染的结石中,约占10%;胱氨酸及黄嘌呤结石只见于有相应代谢障碍的患者,其成分多较纯,比较少见,占尿石症患者总数的不到1%;偶见结石大部分成分为基质,称基质结石。结石的外观多种多样,草酸钙或草酸钙磷酸钙混合结石表面呈桑椹状,或有突起的晶体呈毛刺状,也可以是光滑的类圆形结石,质地坚硬,多被血染成褐色。磷酸镁胺磷酸钙混合结石呈灰白色,表面粗糙易碎,常为鹿角形。尿酸结石表面光滑或粗糙,呈黄色或红棕色。胱氨酸结石表面光滑为黄蜡样。结石的硬度从高到低的顺序为:磷灰石→二水草酸钙→一水草酸钙→尿酸→胱氨酸、磷酸镁胺,结石各种成分在X线片上的致密度从高到低为:草酸钙→磷酸钙→磷酸镁胺、胱氨酸→尿酸,用结石与附近的骨质相比,骨皮质致密度约相似于磷酸钙的致密度,尿酸结石吸收X线的程度近似于软组织,在X线片上不显影,称阴性结石;胱氨酸结石影像光滑质地均匀,呈毛玻璃样。草酸钙结石密度最高,大致分为光滑和不光滑的两种,结石密度不均,有些表现为空心或环纹状是由于混有尿酸、尿酸盐。胱氨酸结石在酸性尿中形成,磷酸盐、碳酸盐结石在碱性尿中形成,草酸钙结石在生理性尿pH中形成,无感染时,最常见的是草酸盐结石,其次是尿酸盐结石,感染时所形成的结石多为磷酸盐结石。

2.基质　基质是结石中另一重要的组成成分,在结石形成过程中,基质发挥了很重要的作用,基质在各种成分的结石中,所占比例不同,在草酸钙和磷酸钙结石中占2%～5%,尿酸结石中约占2%,感染石中约占1%,胱氨酸结石中所占比例较大,约占9%。基质中含蛋白质65%,糖类15%,无机矿物10%,另外含10%的水。结石中基质的元素组成比较恒定:含氮10%、硫1%、碳58%、氢7%、氧24%,基质的主要成分包括:①基质蛋白:基质物质A、尿类黏蛋白、TH蛋白、白蛋白、血清α或β球蛋白、γ-羟基谷氨酸。②葡萄糖胺聚糖类,又名酸性黏多糖,主要包括肝素、硫酸类肝素、软骨素A、软骨素C、硫酸软骨素B、透明质酸和硫酸角质素。③糖类:主要是己糖及己糖胺。

结石中还有一些无机元素,含量≥1%的有钙、磷、钠、镁,含量≥0.01%的有锌、铁、铝、钡、锶、钾,含量<0.01%的有铅、铜、镓、钼、锰、铬、镍、钴、钒、钛、银、钇、锡、镧、铍、钪。

二、泌尿系结石引起的病理和生理改变

(一)原发性病理损害

泌尿系结石的成因十分复杂,常是多种因素综合作用的结果。自电镜应用以来,很多成石动物实验结果表明,不论采用何种致石手段,如乙二醇负荷、草酸负荷、缺镁或维生素B6缺乏、维生素D中毒等实验,都可造成肾脏的类似的超微结构损害,包括肾小管上皮绒毛的囊性变和脱落,溶酶体活跃、线粒体空泡化和崩解,肾小管管腔内出现基质小体,细胞碎片和电子致密体,形成鲕状或晶粒状微结石等。晚期还可以在光镜下发现各种组织的钙化。一般认为肾损害可通过以下方式促进结石形成:①肾小管腔内排出的脱落尿路细胞碎片,膜性小囊、电子致密体,均可以成为晶体异质成核的物质基础,或作为晶体聚集的固体桥;②肾小管功能异常可使进入细胞和间质的溶质增加,结晶沉淀和微结石形成。以上这些病理改变多数学者认为是晶体对组织的损害,因为晶体可以通过膜溶过程引起溶酶体的释放,造成细胞组织破坏,但有报道的动物实验用偏光显微镜观察发现这些病变发生在晶体出现之前,从而推测是由于代谢障碍本身通过某些机制所致。结合实验结果,临床及尸检所见,可将尿石症的原发性病理损害概括为几个方面,即肾小管病变、基质的产生和作用以及肾钙斑与微结石的形成。

1.肾小管病变　肾小管病变是肾脏病变中最早出现的。当实验动物服诱石剂(乙二醇和氯化铵)后1～2d,肾脏就发生早期病变。以近曲小管细胞变化最明显,刷毛缘出现微绒毛紊乱、断裂、囊化、融合以致脱落至管腔内形成多数的微小囊;细胞顶囊增多、扩大,其内还可见各种形状大小不一的膜性结构小体,有的呈现同心分层结构;少数线粒体内嵴部分缺失或者呈现空泡状变性;细胞间隙和基底反折间隙扩大,其内也偶见膜性小囊;2～3d后管腔内除了可见到类似的膜性囊泡以外,还可以出现一些致密小体,上皮细胞微绒毛大量脱落。其中,部分致密小体被膜性物质包绕;管腔内的小囊或者小体有的夹于微绂毛之间,似自细胞顶部排出一样。此外,还可以看到钙的分布明显地增加,主要出现在线粒体内嵴间、胞质的囊泡内、溶酶体、细胞间隙以及膜性囊泡和电子致密体内,结构呈现颗粒状。髓襻部细胞变化轻微,偶见肿胀的细胞突入管腔内,腔内有从近曲小管流下之内容物。远曲小管病变亦较近曲小管轻,表现为细胞顶部肿胀,有的呈现水泡状突向管腔,胞质内囊泡亦增多,也可以见到少量膜性囊状小体。集合小管细胞肿胀,有的线粒体呈空泡变性,钙的分布与近曲小管相似。此外,乳头间质细胞溶酶体内亦可见较粗大的含钙颗粒。第5天肾小管上皮细胞坏死崩解,乳头部间质溶酶体有明显钙沉着。这些细胞碎片和含钙高的电子致密物质沉积于梗阻的管腔内,将促进早期微结石的形成。肾内出现小钙化点,主要分布在近曲小管,肾小管内还可以见到PAS(periodicacid-schiff stain)染色阳性的蛋白管型,部分肾小管上皮出现轻度变性改变。用光镜进行观察,可见到肾小管上皮细胞有变性坏死,肾小管上皮细胞胞质内和细胞核、肾间质和小静脉壁等有钙化,肾被膜亦出现钙化灶,有的是线形,似乎为淋巴管的钙化。

对服用诱石剂的实验动物用偏光显微镜观察,肾内草酸钙晶体出现于开始实验后第3天的标本,最早出现于皮质,肾小球囊内、近曲小管和远曲小管均可见到,也可见于间质。至第5天晶体遍布于全肾且显著增大,肾髓质、髓襻和集合管均可见到晶体,单个或集聚成团出现。有人曾将同位素45Ca示踪技术于动物成石模型相结合,不仅观察到了上述病变,而且对结石的量可进行定量分析。根据实验资料,光镜和偏光显微镜所见的病变,较透射电镜看到的肾小管超微结构改变晚2～3d。主要表现为肾小管细胞轻度变性坏死,线粒体空虚、破裂增多,形成自噬泡或者与初级溶酶体融合形成次级溶酶体,出现核固缩,各种膜性小囊或者电子致密体亦增多,管腔内细胞碎片、各种小囊或者小体均增多,形成团块。此期可出现小的晶体,它们分布于线粒体、溶酶体、囊泡或者电子致密体内,也可以游离于管腔中。各种含钙成分的含钙程度亦有所增加,钙颗粒增粗。

以后肾上皮细胞内和管腔内的糖蛋白物质明显增加,在微石晶体现周围可见PAS或者Alcian阳性物质。细胞坏死现象更趋显著,基底膜增厚、断裂,细胞内出现无结构的坏死区及钙化,集合管细胞核凝集成块,乳头部间质细胞溶酶体有明显的钙质沉着。管腔内既有晶体存在,含有机基质的微结石数目也增多,并且体积增大。

原尿从肾小球滤过流经肾实质到肾盂需2～5min。初始结晶核通常是通过成核过程在已有界面上形成。尿路上皮细胞、细胞碎片和管形、其他结晶以及红细胞可作为异质成核的核心。上皮细胞损伤可降低结晶形成所需要的尿饱和度。集合管的管腔直径50～200μm。肾脏新形成的结晶,在通常饱和度情况下,至少需要90～1500min才能生长到直径200μm大小,显然,自由漂流的结晶核可轻松无害地流入肾盂。但在某种情况下,这些结晶核可能联系紧密并由于化学和电学力量而相互结合,发生结晶集聚,尽管单独靠结晶生长不能产生足够的结晶而阻塞集合管,但结晶集聚体能很容易达到这样大的体积。一般来说,结晶集聚体易碎,阻塞集合管时间不长。结晶只有在以某种方式“挂在”上皮细胞后,即结晶滞留,才能生长到足够大小形成肾结石。机械性或动力性梗阻以及尿路黏膜表面性质改变均可促进结晶滞留,一旦结晶停留于肾脏,只要存在尿液过饱和或新结晶聚集,结果就会逐渐增大,很多肾结石具有层状结构,提示结石极有可能是在尿液过饱和期间断断续续生长的。肾小管损伤能促进尿液中的草酸钙矿化和肾小管细胞内草酸钙晶体矿化而形成肾结石。

2.基质的产生和作用　绝大多数泌尿系结石都是由无机矿物和有机基质有序组合的,而且,尿液中的大分子物质都能在基质中检出。因此,自然地联想到结石基质可能是由尿液中大分子物质凝集形成的。虽然个别基质成分的相对比例与尿液中相同种类的大分子物质不同,但是,结石基质基本上都是由包含着一系列蛋白质、糖类的黏蛋白所组成的。

基质在尿石中的含量因结石而异,但大多数坚硬结石中的基质含量为结石重量的3%,基质结石中基质平均可达结石总重量的65%,尤其是合并感染时。

结石基质的化学分析表明,基质含65%的氨基己糖和10%的结合水。结石基质中的尿类黏蛋白成分于尿中相似,区别于后者含3.5%的唾液酸,前者则无。唾液酸黏蛋白能够稳定钙盐,它存在于尿液和肾组织中的尿类黏蛋白中。但是,一般情况下,它在结石基质中并不出现。有人认为,在肾脏唾液酸酶的作用下,尿中尿类黏蛋白分子上的唾液酸裂解,从而使尿类黏蛋白转变成基质物质A。这一推断仍有待于进一步证实,因为Mutton　(1980)等报道,正常人肾组织中的神经氨酸苷酶的活性与结石患者相比较并没有显著性的差异。

肾钙素和TH(tamm-horsfall,TH)蛋白是尿中的糖蛋白,是一水草酸钙结晶聚集的强力抑制因子。肾钙素的合成部位在近曲小管和髓襻升支粗段,在单纯溶液中能有力抑制一水草酸钙结晶的生长。草酸钙尿石患者尿中的肾钙素降低,其肾钙素抑制一水草酸钙结晶集聚的能力较正常人低10倍。草酸钙结石患者尿中的肾钙素缺乏γ-羧基谷氨酸,后者通常出现在每一个分子的2～3残基上。另一种肽,Lithostathine,是与肾钙素共同存在于肾脏的蛋白,但两者免疫学上存在差异。尿中TH蛋白抑制结晶聚集但不能抑制结晶生长。此蛋白产生于髓襻升支粗段和远曲小管,是迄今发现的最强的结晶聚集抑制物。在等分子浓度下,其抑制力强于肾钙素10倍,尽管结石患者和正常人尿中TH蛋白的排泄量无差异,但前者该蛋白是自身聚集状态,从而降低了抑制结晶集聚的能力。

在尿中凝血酶原片断1(UPTF1)被鉴定为最有力的抑制物。凝血酶原的γ-羧基谷氨酸主链在UPTF1的肽链中,免疫组化研究发现其来源于肾亨利襻升支粗段和远曲小管。UPTF1的分子中的Gla残基是凝血酶原的谷氨酸在翻译后经维生素K依赖性羧化酶的作用转化而成。Gla和Ca2+有极高的亲和性,是影响蛋白质功能的主要活性基团之一。有人发现:结石患者晶体表面结合蛋白的UPTF1低于常人,故推测在结石形成初始阶段,由于草酸钙晶体表面结合的UPTF1减少,不能有效地阻止晶体的生长和聚集,可能是导致结石形成的主要原因。

尿骨桥蛋白是一种富含天冬氨酸的蛋白,其N-端氨基酸系列与人类骨桥蛋白一致,为草酸钙结晶生长的重要抑制物。骨桥蛋白在细胞培养中由大鼠肾脏皮质细胞产生,出现于结石形成大鼠的远端肾小管。尿骨桥蛋白和骨桥蛋白是一水草酸钙结石核心的重要成分。两者在某种情况下可能出结晶附着于肾脏上皮细胞,这与功能性Arg-Gly-Asp细胞联结过程有关。有实验研究表明尿骨桥蛋白减少是尿石症发病的重要原因。

α-抗胰蛋白酶为一种血浆蛋白质,在血浆蛋白电泳中为α峰,　α-抗胰蛋白酶或其相关的蛋白在肾结石中已得到鉴定,该蛋白在炎症反应中起重要作用,与钙的结合情况尚不清楚。该蛋白出现于这些结石中,提示结石生长过程中可能接触过红细胞。血细胞导致结晶附着,这一点已被公认。

葡糖胺聚糖类(GAGs),又名酸性黏多糖(AMPS),其基本单位是己糖醛酸和己糖胺组成的二糖,主要包括肝肾、硫酸类肝素、软骨素A、软骨素C、硫酸软骨素B、透明质酸和硫酸角质素等,是尿中草酸钙结晶形成的抑制物。虽然它能促进成核,但却抑制结晶聚集和生长。

Boyte等描述了尿石中一种免疫学上的特有物质,称为基质物质A(MSA)。它不同于尿中的其他尿类黏蛋白。MSA的1/3为糖类,2/3为蛋白质。MSA出现于所有含钙结石中,尿石症患者的肾组织中以及近期继发于感染、梗阻或癌症等出现的炎性反应患者的尿液中。另一些研究人员发现结石患者尿液中有层状的胶体颗粒小球,75%尿液出现这种胶体颗粒小球的患者存在尿路系统的异常或感染,部分存在着骨病或中枢神经系统的疾病。Koch(1958)报道,大鼠口服碳酸钙、草酸钙或者磺胺噻唑等诱石剂以后,尿液中也会产生类似的胶体颗粒。最初这些胶体颗粒直径0.5～20μm,矿化以后直径可增加到10～35μm,最后可形成直径达150μm的微晶。Saito(1954)发现这些胶状物由蛋白和多糖组成。Shigematsu(1957)及Tanaka(1958)发现口服维生素D过量的鼠肾脏近曲小管会发生改变,主要表现是其刷状缘脱落的线粒体囊可形成直径0.75μm以上的胶体颗粒。另外,管腔内出现细胞破坏碎片沉淀。Boyce(1963)提出,细胞内和管腔内的黏蛋白与基质物质A有相似的免疫性。Kimura(1976)又证明,基质物质的作用类似于尿中的胶体颗粒,它可使Zeta电位降低,导致颗粒沉降。Hallsom和Rose(1979)的实验证明,由于原尿的浓缩导致尿液黏蛋白沉淀,可能为异质成核及聚集提供了条件,并且进而形成结石。

Dutoit等认为,尿石症的成石因素之一是尿激酶和唾液酸酶排泄量的改变。尿中尿激酶排泄的减少和唾液酸酶的增加导致可矿化的结石基质的形成。奇异变形杆菌和大肠埃希菌能减少尿激酶活性,增加唾液酸酶活性。约1/3的含钙结石患者有尿路感染病史,此感染常与大肠埃希菌有关。大肠埃希菌是一种不产生尿素酶的微生物,可能通过产生基质并因此增加结晶与上皮的附着而导致尿石症。

近期研究报道,大鼠实验性肾结石与尿中低分子量蛋白排泄下降并选择性地掺合于肾结石中有关。多年来,尽管人们对结石基质做了大量的研究,但是基质在结石形成过程中所起的作用仍未完全清楚,基质与尿石的因果关系尚未确定。Finlayson认为,基质仅为形成尿石之结晶的共同沉淀物,有机基质的同心层状结构类似于肾结石。粉碎后的草酸钙结石扫描电镜研究表示,结石的结晶之间有纤维状物质作为桥梁联结,有学者将草酸钙脱钙处理后,用原子力显微镜和扫描电镜观察,发现草酸钙晶粒之间填充着成条索装状或细纤维状而形态不变的基质物质,与晶粒结合紧密,而且基质互相连接融合构成形态各不相同的纤维网状,而晶粒仅为“网眼”中的填充物。由此可见晶粒的聚集不是简单的堆积,而是有基质在起连接、黏附和聚集融合的重要作用。大部分基质以带负电荷的形式存在于体内,结合草酸钙晶体中易于裸露的Ca2+,推测基质与Ca2+是以离子键形式相互结合。

目前,从晶体动力学的角度考虑,基质在结石形成的过程中可能起如下的作用:

(1)结晶成核:基质中含有一些与钙有高度亲和力的氨基酸蛋白质,如含正磷丝氨酸的釉蛋白及含有羧基谷氨酸的蛋白。由EDTA产生的局部高浓度钙可使磷酸钙晶核沉积得更好,釉质蛋白与钙离子的螯合可使磷酸钙很好地成核。基质中的黏蛋白有两类结合点,对钙和磷酸盐具有特异性的亲和力。黏蛋白可以通过它的结合点分别与钙和磷酸盐结合,而草酸盐则可通过与磷酸盐桥结合,形成一个黏蛋白—磷酸盐—草酸盐—草酸盐……的复合物。在这种黏蛋白异质成核的结构中,黏蛋白的基本单位可以通过与钙的结合而不断地延伸,并通过与磷酸盐的结合使之不断地加宽,直至最后形成胶体。在这一过程中,钙是必要的成分。在含水量有磷酸盐的黏蛋白溶液中,只有加入钙后,才有可能形成胶体,而草酸盐必须在有磷酸盐存在的情况下才能被结合上去。Drach等(1980、1982)用连续结晶系统测定了正常人和结石患者尿液中不同分子量的大分物质对草酸钙成核和生长过程的影响,发现结石患者的尿液及尿类黏蛋白均具有促进晶体成核的作用。

(2)晶体的聚集:尿液中的大分子物质,可以通过“黏附作用”把结晶体连到一起。在此过程中,基质相当于骨架,结晶体可能被其俘获,或者基质在晶体间起着桥梁的作用。有关“俘获”的理论,Hemsbach于1856年就已经提出,Hallson和Rose于1981年又重新提及。他们用超滤和快速蒸发的实验证明,尿液在生理范围内的浓缩可以导致尿黏蛋白聚合和沉淀。经过超滤去除蛋白、尿液蒸发后得到的草酸钙、磷酸钙结晶变得量少且小;加入黏蛋白以后,超滤液又可以恢复原来草酸钙和磷酸钙结晶的成簇能力,并且可以形成有粗纤维结构的晶体团块。因而,推测尿类黏蛋白聚合是结石形成的第一步,聚合的黏蛋白也可以促使草酸钙或者磷酸钙在其上面沉淀,或者被嵌入其中。吸附在草酸钙结晶上的阴离子蛋白质对外离子的浓度变化敏感,而阳离子蛋白质对草酸离子的浓度改变敏感。含中等数量黏多糖的蛋白质部分及小量的糖类部分也可以被吸附到晶体表面,这些都有助于结晶的生长和聚集。但是,当黏多糖浓度增加到一定的程度时,反而会起到抑制晶体聚集的作用。在不含聚电解质的人工尿中,草酸钙结晶的Zeta电位呈正性,当加入硫酸软骨素、葡胺聚糖等尿中原有数量的聚阴离子成分之后,Zeta电位下降。此时,溶液中的晶体被抑制。但是,如果加入抑制物的数量低于正常尿液中的含量,使Zeta电位接近零时,尿液中的晶体会快速地大量聚集,甚至发生沉淀,比没有加入抑制物的聚集速度快得多。

(3)晶体黏附于细胞壁上:Finlayson等(1978)根据结晶动力学和尿流动力学的计算提出“固定颗粒学说”,即在肾小管或者肾盂中形成的游离小结晶,必须变为固定的颗粒之后才能长大成石。将鼠肾小管结晶沉积物置于电子显微镜下观察,发现其中有一些无定形结构的物质,这些无定形结构的物质与细胞膜的降解产物相一致。目前认为,肾小管上皮的刷状缘可以诱导草酸钙结晶成核。不管是晶体的异质成核还是主动黏附的过程,草酸钙结晶都固定到肾小管壁上。Lars(1987)的体外试验表明,正常的尿路黏膜上皮表层有一个含葡胺聚糖(GAGs)的黏液层。由于感染等因素使该黏液层受到破坏以后,则磷酸钙结晶在其表面的附着力要比正常时大5～6倍。使用肝素治疗之后,含GAGs的黏液层可以得到修复。

(4)抑制已形成的晶体和结石的溶解结晶颗粒:在泌尿道内形成以后,在经过生长形成结石之前,还有被重新溶解的可能性。在这种结晶的溶解作用被抑制的条件下,结晶才可能生长、聚集和成石。Sperling(1965)报道尿酸结晶上吸附有大分子物质,　Lead和Finlayson(1977)证明,70%的草酸钙结晶表面被吸附的蛋白质和黏蛋白所覆盖,Hansen(1976)在磷酸钙结晶上也有同样的发现,Khan(1983)还证明结石晶体表面都包线着一层基质表皮。这些大分子物质的覆盖层有限制结晶被重新溶解的过程。目前已经发现,草酸钙、磷酸钙和尿酸结石的溶解率均与其基质的含量成反比。上述的研究表明,基质可能具有阻碍与其相联系的矿物质的溶解作用。

由此可见,基质在结石形成过程中所起的作用可归纳为诱导和促进晶体的异质成核,提供结晶生长和聚集的模板,使结晶与软组织黏附,覆盖结晶表面,防止结晶体被重新溶解等几个方面。在此过程中,基质既促使了结石的形成,又以其中的一种成分参与结晶的形成过程,并且经过矿化以后直至形成成熟的结石。

3.肾钙斑和微结石的形成　Randall推测尿石形成之前,肾小盏有小的初期改变,通过对1154例尸检肾标本的观察,发现肾集合管基底膜下有钙化斑者占19.6%,集合管内有钙化斑者占2%。其特点是乳头侧壁或者顶部有“乳斑”形成。因而,他提出尿路结石的结晶体首先在肾小管内沉积的看法,并指出乳头上的钙化斑是尿石症的早期病变。据观察结石是钙化斑自肾小盏黏膜脱落而形成的。随后Anderson(1946)报道,肾实质内钙质的沉积,可以形成结石的核心,称之为微结石。Carr(1954)发现肾钙斑的分布与淋巴管的分布相一致,提出了淋巴管阻塞时即形成小结石的看法。Hautmann测定正常人肾组织各部位钙和草酸的含量,发现肾乳头的钙和草酸浓度较肾皮质的浓度高1～16倍,分析原因可能是髓襻和直血管的对流效应,使肾皮质和髓质之间形成钙的浓度梯度,浓度最高的部位在肾乳头顶部。做肾镜检查时发现不少肾乳头上有结晶存在,其发生部位与肾钙斑相似。动物实验组也发现服诱石剂第12天后,肾乳头和肾盂内有肉眼可看到的结石。小管腔内有晶体和有机基质混合形成的微结石及环纹状微结石,有的体积较大。实验和临床资料均表明肾乳头部易于形成钙化斑,常有明显钙沉积和晶体簇团。钙化灶一旦暴露于尿中,将成为结石形成的固有基础。当钙斑脱落后,此斑即是理想的尿石核心。Randall观察265块结石标本,40%似乎有钙化斑自乳头脱落的痕迹。此外覆盖钙化组织的上皮暴露,可作为异质面引起结晶生长聚集。肾乳头可能是结石易形成的特殊部位,钙斑和微结石可能是结石生长的基础。因此有人提出肾实质内钙化物质沉积后,经过淋巴系统进入肾乳头,形成Randall肾钙斑。然而钙化斑学说也有其局限性,其重要贡献是发现肾钙化是尿石症的早期病变,肾内微结石也是尿路结石的重要起源。

(二)继发性病理改变

结石的继发性病理改变与结石的形态、大小、活动度和所在的部位等关系密切,主要表现为局部损害、梗阻和感染。一般来说,输尿管管腔较细,结石对黏膜的机械性损害和管腔的梗阻都比肾结石严重。膀胱结石除局部损害外,也可能造成膀胱和上尿路的梗阻性病变。

1.局部机械性损害　肾盏、肾盂的结石可引起黏膜上皮细胞脱落、溃疡形成、多核细胞和圆细胞浸润以及间质纤维化。输尿管的管腔小,结石刺激引起输尿管痉挛,如结石表面粗糙和有尖锐棱角,将造成黏膜较重损伤,将会造成输尿管黏膜较为严重的损伤,可导致局部水肿、充血、上皮剥脱、糜烂或坏死。黏膜溃烂时侵及小血管,可引起不同程度的血尿。如结石嵌顿于输尿管腔,除尿路梗阻外,可引起局部输尿管炎和输尿管周围炎。时间持续较久后,管壁溃疡面可出现肉芽组织的生长,以结石下方较多,有的包绕结石表面。局部有大量细胞浸润和纤维组织增生,可使管壁变厚或形成输尿管狭窄,从而加重了结石对尿路管腔的阻塞。极少数嵌顿的结石还可以引起局部坏死,甚至穿破输尿管壁,发生尿外渗,结石也可移位至管腔外。

2.尿路梗阻　由于结石部位不同,引起梗阻的强度和扩张积水的范围也不同。肾结石引起的梗阻往往是不完全梗阻。有时,即使较小的输尿管结石也可因完全堵塞输尿管管腔而造成严重梗阻。局限于肾盏的结石可发生肾盏积水。如结石完全阻塞于肾输尿管连接部或输尿管则可引起严重的肾盂积水。梗阻开始时可见肾盏扩张,静脉肾盂造影可见到肾杯状穹窿变钝,这种情况是可以完全恢复的。但如果梗阻持续时间较久,肾实质不同程度的受压、缺氧和萎缩以至变薄,这种肾积水,即使完全解除了梗阻后,也不可能完全恢复的。

肾外型肾盂积水时肾盂可以向外扩展,直接对肾实质的压力相对较小,肾内型肾盂因受周围肾组织的约束,扩张受到限制,对压力的缓解能力较差,因此肾实质的损害较大。儿童和青年的尿路梗阻如果时间短,肾组织损害还不严重,去除结石后,扩张肾盂和受损肾实质的代偿和恢复能力较强于老年人。

有的结石由于临床症状不明显,常被患者忽略,往往在不知不觉间引起大量肾积水,肾脏扩张成为很大的多房性囊肿,有多个大小不等的高度扩张的肾盏构成,表面不规则,肾实质似纸样薄,有时甚至透明,巨大的积水肾充满整个腹部和腰部,甚至突向对侧,肾功能完全丧失。

输尿管下段结石引起尿液淤滞时,使其上方输尿管不同程度的扩张,严重者输尿管变粗,并伸长和纡曲,管壁发生纤维化。膀胱结石在排石时堵塞于膀胱出口或嵌顿于膀胱颈和后尿道,造成排尿困难使膀胱逼尿肌发生代偿性肥厚,产生小梁,小梁间可形成小房或憩室。少数患者还可能导致两侧输尿管扩张和肾盂积水,使肾功能受损,甚至可发生尿毒症。

3.感染　结石使尿液淤滞,易于并发感染。结石作为异物能促进感染的发生、致病菌的侵入和繁殖。尿液排出受阻以及局部抵抗力减弱,都是结石合并感染的因素。感染可加速结石的增长和肾实质的损害,在未祛除结石前,感染一般很难控制。肾内的炎性病变包括肾盂肾炎、肾实质脓肿、肾积脓及肾周围炎。一般来说无积水的肾结石感染为肾盂肾炎,有积水的感染可发展为肾积脓,两者都可并发肾周围炎。

肾内的炎性病理改变与感染范围和细菌毒力有关。急性严重感染时,肾实质充血肿胀,有时发生多发性粟粒样脓肿,全身症状严重,可发生毒血症或菌血症。感染较轻而迁延不愈时,肾实质广泛纤维组织反应,使肾脏缩小,色泽苍白,质地变硬,功能丧失。显微镜检可见肾小管基底膜显著增厚,周围间质结缔组织广泛增生和纤维化。

肾周围炎可继发于肾盂肾炎和肾积脓,可能发展为肾周脓肿。炎性反应使肾包膜与腹膜和周围组织广泛粘连,输尿管结石合并感染可使输尿管扩张更为明显,在管腔内可形成脓性尿液,并向上使感染扩展至肾脏,管腔外引起输尿管周围炎。病程较久,由于大量细胞浸润和纤维组织增生,使输尿管壁增厚,蠕动能力变弱。膀胱结石并发感染,可使膀胱黏膜发生滤泡样炎性病变或溃疡,晚期可引起膀胱周围炎,使膀胱和周围组织粘连,尿道结石合并感染时,可发生尿道局部炎性反应、周围炎或脓肿,并向阴囊、会阴穿破形成瘘管。结石引起尿道出现反复的感染、溃疡和纤维化,最终可导致尿道狭窄。

结石引起尿路梗阻易并发感染,细菌分解尿素产生氨,使尿变成碱性,磷酸盐沉积而导致结石迅速增大。增大的结石可加重对黏膜的机械性刺激和损害,加重尿路梗阻和尿液淤滞,更增加了感染的机会。如此恶性循环,最后引起严重上尿路积水,肾实质破坏,加速肾功能减退或丧失。

黄色肉芽肿性肾盂肾炎(XGP)是各种疾病引起尿路梗阻并发感染所导致的一种较为少见的特殊感染性疾病。本病多见于结石引起的尿路梗阻,其他少见的情况可见于放射后尿路狭窄、先天性肾盂输尿管连接部狭窄和肿瘤。患者发病不受年龄限制,女性多于男性。病灶一般呈现单侧性,偶有双肾发生的报道。黄色肉芽肿性肾盂肾炎形成的肿块术前常被误诊为肾癌,最后确诊需要依靠病理检查。本病的病理特点是肾脏的一个局部,如肾的一极实质内出现分叶状黄色的瘤样肿块,病变可同时累及肾周围及腹膜后的脂肪组织。病变部位的肾实质被上述病变所取代。光学显微镜下可见病灶呈现炎性肉芽肿的结构,其特点是出现单核细胞大量弥漫性或者局限性的浸润。其单核细胞胞质内大多因为富含被吞噬的类脂小滴而呈现泡沫状,核一般较小且一致,无核分裂现象。这些特征性细胞被称为泡沫组织细胞或者黄色瘤细胞。其肉芽肿内还有多少不等的多核巨细胞以及淋巴细胞、浆细胞和中粒细胞浸润。根据目前对XGP的研究成果,推测其发生过程可能是结石(也可能是其他因素)引起尿路梗阻以后,在宿主免疫功能低下的情况下则容易并发细菌感染所致。其中大肠埃希菌是诱发本病的主要病原菌,此外,奇异变形杆菌和金黄色葡萄球菌也可能成为其病原菌。长期的细菌感染使肾组织持续地被破坏,细胞内脂质释放,加上体内可有同时存在的脂质代谢异常,使肾脏病灶局部脂质增多。组织细胞吞噬脂质(胆固醇)形成黄色瘤细胞,在局部堆积而形成肿块。

软斑也称为软斑病,是尿路结石引起的另外一种特殊的慢性肾盂肾炎,其大体病理和显微镜下的形态学改变与黄色肉芽肿性肾盂肾炎极为相似。病灶中大片的肾实质被边界不清楚的、均质性的、黄褐色的、多结节融合的肿块所取代。光学显微镜下可见病灶内有多数的组织细胞和多少不等的淋巴细胞及浆细胞浸润,纤维组织增生较为明显。较特殊的Machaelis-Gutmann小体位于组织细胞内,有时也位于细胞外,PAS染色呈现强阳性。电子显微镜下可见这种特殊的小体由圆形无结构的物质组成,中央有一致密核心,周围有膜包绕,有时可见小的钙化灶。这种特殊包涵小体形成的机制目前尚不清楚,可能与巨噬细胞的溶酶体功能障碍有关。

4.结石合并息肉或恶性肿瘤　结石长期嵌顿于输尿管,对局部黏膜产生损害和慢性机械性刺激,使输尿管产生局限的炎性增大,部分患者发展成良性息肉。息肉包括炎症性息肉和纤维性息肉。有报道,输尿管切开取石术81例中合并息肉者占23.5%,由于局部表现为水肿或炎性肉芽肿,在术中不易发现息肉样改变。息肉一般呈红色或苍白色,形状为菊花瓣、菜花或桑椹样,多有蒂,米粒或花生米大。息肉可增加结石的阻塞,加重对患侧肾的损害。

部分息肉可具有肿瘤结构特征,称为息肉样肿瘤,多数为良性病变。移行上皮具有较强的增生和再生能力,长期受结石、炎性反应和尿源性致癌物质的刺激,有可能发生增生改变、乳头样增生、鳞状化生,最后引起鳞状上皮癌。尿路结石伴上皮癌以鳞状上皮癌多见,但是如果合并有泌尿系畸形(如马蹄肾等),则有可能产生移行细胞癌。一般来说,肾结石合并尿路上皮性肿瘤以鳞癌为最多见,移行上皮癌次之;膀胱结石合并膀胱恶性肿瘤时则以移行上皮癌为多见,其次为鳞癌,腺癌最为少见。有报道,某院收治的2例肾盂鳞状上皮癌均伴有结石,同期的尿路鳞状上皮癌(不包括尿道癌)77.8%伴有结石,9例尿路未分化癌中仅1例伴发结石。上述资料表明结石与尿路鳞状上皮癌之间的关系密切。国内报道,膀胱结石合并膀胱恶性肿瘤17例中,移行上皮癌8例,鳞状上皮癌7例,腺癌2例。分析肿瘤发生的原因,仍与结石长期刺激有关,其中鳞状上皮癌先发生黏膜上皮鳞状化生,再有细胞间变而导致癌变。临床上,尿路结石合并上皮癌易漏诊。因为尿路X线片和X线下造影片上所示肿瘤易与结石相混淆,有时结石会遮掩肿瘤。此外,结石患者极易出现尿液脱落细胞检查的假阳性结果。因此,对病程长、年龄较大、结石偏大、梗阻明显或术后创口经久不愈的肾和膀胱结石患者,应警惕是否合并尿路上皮性肿瘤。