毛囊黑素细胞

毛囊黑素细胞（HFM）在形态分布、抗原表达及功能作用上与表皮黑素细胞不同；其生物学特征受KC、激素和紫外线等机体内、外多种因素的调控。白癜风皮损中MC缺失，而HFM成为其色素恢复的再生来源。胚胎发生过程中人HFM的分布和分化过程与表皮黑素细胞（EM）基本一致，6个月前无固定的定居点，6个月后Dopa阳性细胞主要位于毛囊漏斗部外根鞘周边、毛球下部和毛母质区，不合成黑素；出生后，EM连续产生并转运黑素体，而HFM却仅在毛发生长期合成黑素，在退行期及休止期则自行停止，这种周期性功能特征的发生机制还不清楚，但提示HFM和EM可能为不同的细胞亚群。20世纪50年代末，Staricco采用表皮分离Dopa染色和Dopa-甲苯胺蓝复合染色发现毛囊外根鞘中存在一种胞质透亮及胞核深蓝色的MC，后来进一步研究发现这种MC可能与维持MC正常数量有关，在正常情况下并不合成黑素，但在受到某些刺激后可被激活、增殖、游走，并产生黑素。新近，Horikawa等发现这种毛囊外根鞘Dopa阴性的无黑素MC只表达前黑素体抗原，而不表达黑素体抗原及黑素体相关糖蛋白酪氨酸酶、酪氨酸相关蛋白（TRP）-1和TRP-2；Tobin等的研究也证实HFM和EM在形态、分布和生长特征上都不相同。HFM另有两个亚型，并命名为HFM-Ⅰ型和HFM-Ⅱ型细胞，其区别如表2-3；同时他们还用多种MC相关抗原的抗体及白癜风和AA患者血清与分离纯化的HFM和EM做了免疫荧光和免疫印迹检查，结果发现二者在抗原表达上确有差异，最为明显的区别是HFM-Ⅰ型细胞表达52、67和127kDa抗原，而EM不表达，这些抗原只与AA患者血清起反应；相反，EM表达55kDa和72kDa抗原，而HFM不表达，这些抗原只与白癜风患者血清发生反应。此外，Narisawa等还对人HFM的分布做了三维构象观察，结果发现NKI／beteb抗体反应阳性的MC主要分布于毛囊漏斗部和毛球之间，漏斗部和毛球区的MC比皮脂腺以下毛囊中部的MC体积大，NKI／beteb抗体阳性反应更强，而毛囊中部MC树突少。

表2-3　EM和HFM的形态和生长特征

认识HFM及其功能的时间还不长，HFM体外培养也刚刚成功，全面了解其生物学特性及其调控因素和机制尚有困难。但诸多临床和实验证据表明HFM有着复杂的调控网络。

Cline报道几种不同的头皮炎症性疾病（如疖病）后炎症局部头发颜色变深，而非炎症区头发仍保留原来的色泽，提示炎症局部存在某些细胞或（和）分子成分可激活HFM。在某些内分泌疾病或青春期后也常发现毛发颜色的变化，而毛囊组织病理学检查却没有任何异常发现；Nanninga等发现头皮HFM存在特异性α-促黑素（α-MSH）的结合位点，可见内分泌激素对HFM有调控作用。毛发生长周期中HFM生物学习性的变化也说明影响毛发生长周期的因素对HFM的作用。然而，休止期毛发不断被生长期毛发所代替，绝大多数年轻人新生的头发始终保持其原有的色泽，老年人头发却渐渐变白。新发再生前，HFM退化和再生的控制是在表皮、真皮还是在毛囊、或是激素等体液因素的直接作用？Takada报道老年白发的毛囊外根鞘中仍存有无色素、未激活MC，说明年龄相关的毛发变白并不是MC的原发性减少或缺失，而可能存在某种因素阻止无色素MC向功能性MC的成熟转变，有研究表明α-MSH在其中起着重要作用。此外，已明确在胚胎发生过程中干细胞生长因子（SGF）受体。在白癜风的治疗中也发现，白斑色素再生主要是毛囊外根鞘休眠MC被激活、增殖、向白斑部位移居的结果；多种细胞因子、生长因子和炎症介质尤其是SCF、碱性成纤维细胞生长因子（bFCF）、内皮素-1、白三烯C4、神经生长因子等在诱导毛囊外根鞘休眠MC向白斑表皮的移居中起着重要作用，而这些分子主要是由角质形成细胞（KC）、血管内皮细胞、真皮成纤维细胞和肥大细胞等产生；Le Poole等还发现腱生蛋白（tenascin）的过度表达可能与白癜风治疗后色素再生迟缓有关。日光、紫外线可促进皮肤黑素形成，早已被人们所认识。近年许多研究提示紫外线可通过多种途径影响MC的生长、增殖、分化、移居、黑素形成和转运，以及对免疫学损伤的易感性等。可见，HFM的调控是受多种环境因素和遗传基因共同作用完成的，这些因素包括KC、激素和紫外线等，但其作用机制还不完全清楚。

经治疗后恢复的白癜风皮肤有新生MC出现，其具体来源和恢复机制尚未明了。显然，这一问题的最终解决对从根本上了解其发病机制及开发新的疗法具有极其重要的意义。正常皮肤中MC可存在于表皮基底层、真皮、血管周围和毛囊，都可成为MC的来源地。关于白癜风损害中EM是真正消失还是功能失活，许多学者对此进行了多方面的研究，现已证实白斑中EM确实缺失而不是功能失活，治疗恢复时其MC只能由外源提供。虽偶可在药物治疗和自行恢复者中可见色素从皮损中央和边缘扩散，但皮损处真皮、血管周围及其边缘的MC能否移居进入白斑部位还无证据。临床上更常见的是，无论何种治疗方法，白癜风恢复绝大多数首先表现为毛囊口的色素点，以后逐渐向外扩大形成色素岛，最后色素岛相互融合，白斑色素恢复正常；而掌跖及黏膜等无毛囊的部位，白癜风很难恢复，白斑同时伴有白发生长等毛囊受累表现时预后不良。这些现象说明毛囊在白癜风治疗恢复过程中起着重要作用，HFM可能是色素恢复的再生源。但HFM合成黑素只在毛发生长期，人体绝大多数体毛休止期长、生长期短，只有少数毛囊处于生长期，而且白癜风时这些生长期毛囊母质区MC也遭破坏，因此MC的再生也不可能来源于毛母质区MC的增殖。有人很早就发现正常毛囊中、下部外根鞘内存在休眠MC，这些细胞在擦皮术、紫外线照射等刺激和生理需要时能转变为功能MC并产生黑素，与白癜风治疗恢复有关。后来，Ortonne等检测了PUVA治疗后的色素恢复区白癜风皮肤，发现再生色素岛的核心为毛囊，其外根鞘有许多大的、新生MC，因而认为毛囊中存在“MC贮存库”。Cui等采用与Staricco相同的方法进一步发现正常人表皮内均为有功能MC，毛囊外根鞘内有一定数量无功能MC，并以中、下部为多；而白癜风白斑表皮复合染色既无有功能MC，也未发现无功能MC，但毛囊外根鞘内无功能MC仍然存在，其分布和数量与正常相似；在治疗恢复区皮损中，毛囊外根鞘内无功能MC数量明显增多，并出现Dopa阳性的有功能MC。以上结果表明：①白癜风表皮已没有MC再生源；②白癜风发病只累及合成黑素的有功能MC；③毛囊中休眠的MC可在治疗作用下重新活化、分裂增殖，由无功能状态转变为功能状态，成为白癜风治疗恢复时MC的来源。Tobin等也提出从这些无功能MC寄居部位看，从毛囊中、下部移居到表皮和毛球的距离也最短，这不仅可解释擦皮术和紫外线治疗白癜风时白斑表皮色素恢复的机制，而且也可能是白发和白发色素恢复的机制。为进一步证实毛囊中、下部存在MC贮存库，Arrunategui等采用头皮毛囊上、下1／3部分分别移植于10例白癜风皮损，结果4例在毛囊下1／3移植物的周围有明显的色素产生，20个下1／3毛囊移植物中7个显示毛囊周围色素生成，而20个上1／3毛囊移植物仅2例产生色素，进一步证明毛囊中、下部是白癜风治疗恢复时MC的来源地。