降压药物的药理机制

降压药物的应用是长期甚至是终身的，医生要充分考虑到治疗的长期性和患者的经济承受能力。降压药选择的范围很宽，应根据病情、经济状况及患者意愿，选择适合的治疗药物。近年来，抗高血压药发展迅速，根据不同患者的特点可单用或联合应用各类降压药。目前常用降压药物可归纳为六大类，即钙通道阻滞药（CCB）、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）、利尿降压药、β受体拮抗药及其他降压药物。一般情况下，这六类抗高血压药都适用于起始和维持治疗。临床上按抗高血压药的治疗原则合理应用：个体化原则，给予最小有效剂量，达到最优效果。医生应对每一位患者进行个体化治疗，根据其具体情况选择初始治疗和维持治疗药物。首先要掌握药物治疗的禁忌证和适应证，根据病情和患者意愿选择适合该患者的药物；治疗中应定期随访患者，了解降压效果和不良反应。

（一）钙通道阻滞药

钙通道阻滞药（calcium channel blocker，CCB），是最常用的一类降压药物，单独使用或与其他类型降压药物合用均有良好的降压效益。

根据化学结构及药理特性的不同，钙通道阻滞药分为苯烷胺类、苯噻硫类和1,4-二氢吡啶类。二氢吡啶类主要有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平；非二氢吡啶类主要有地尔硫和维拉帕米。

钙通道阻滞药主要影响小动脉和前毛细血管括约肌，对静脉平滑肌影响很小，所以主要减轻心脏后负荷，对前负荷影响不明显。钙通道阻滞药对处于收缩状态血管床的扩张作用强于对非收缩状态血管，因此对血压水平较高的患者有较强的降压疗效。钙通道阻滞药的主要心血管作用如下。

1．血管作用　以二氢吡啶类最为明显，抑制钙离子内流，减少血管平滑肌的张力及其对内源性加压物质的反应性，而产生降压作用。CCB扩张冠状动脉和侧支血管，增加冠状动脉流量，缓解心绞痛。对静脉作用小，一般不增加静脉容量。CCB还有保护血管内皮细胞结构和功能完整、减轻血管钙化、抗动脉粥样硬化、抑制血管平滑肌细胞增生的作用。由于内皮细胞仅含有极少数的钙离子通道，因此CCB改善血管内皮功能的作用不仅仅是通过阻断钙离子通道起作用，也通过细胞内的机制，如抑制蛋白激酶。

2．心脏作用　以非二氢吡啶类地尔硫和维拉帕米最为明显，具有负性肌力、负性频率和负性传导作用，对缺血心肌有保护及逆转左心室肥厚作用。CCB减少细胞内钙量，避免缺血心肌细胞坏死，起到保护作用。

3．血流动力学作用　不同CCB降低血管外周阻力的同时，对心率及心排血量影响不同。二氢吡啶类尤其短效硝苯地平反射性引起交感神经兴奋最明显，增快心率，长效制剂则较轻。非二氢吡啶类由于抑制窦房结自律性及房室结传导而减慢心率。

4．肾保护作用　可以克服其扩张肾入球小动脉的弊端，不造成肾小球的高滤过、高灌注，使肾小球内的血流动力学变化得到改善，达到保护肾的作用。

钙通道阻滞药主要适用于如下高血压病患者：①合并冠心病心绞痛，尤其适用于劳力型与自发型心绞痛。②老年收缩期高血压。③伴有心、脑、肾血管病变的患者。但是如果妊娠合并充血性心力衰竭和房室传导阻滞者，则不宜用维拉帕米类阻滞药。

二氢吡啶类钙通道阻滞药无绝对禁忌证，降压作用强，对糖脂代谢无不良影响；我国抗高血压临床试验的证据较多，均证实其可显著减少卒中事件。故推荐基层使用二氢吡啶类钙通道阻滞药。适用于大多类型高血压，尤对老年高血压、稳定型心绞痛、冠状动脉或颈动脉粥样硬化、周围血管病患者适用。可单药或与其他4类药联合应用。对伴有心力衰竭或心动过速者应慎用二氢吡啶类钙通道阻滞药，对不稳定型心绞痛者不用硝苯地平。少数患者可有头痛、足踝部水肿、牙龈增生等不良反应。

（二）血管紧张素转化酶抑制药

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）在高血压发生、发展中起重要作用，肾缺血时刺激肾小球入球动脉上的球旁细胞分泌肾素，肾素对肝合成的血管紧张素原起作用形成血管紧张素Ⅰ，在血管紧张素转化酶的作用下，形成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ有强烈的收缩血管作用，其收缩血管作用是肾上腺素的10～20倍。血管紧张素Ⅱ还可使肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，促使水、钠潴留，最终产生高血压。血管紧张素转化酶抑制药（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）抑制血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，不灭活缓激肽，产生降压效应。机制如下：①抑制循环中RAAS。②抑制组织中的RAAS。③减少神经末梢去甲肾上腺素的释放。④减少内皮细胞形成内皮素。⑤增加缓激肽和扩血管性前列腺素的形成。⑥醛固酮分泌减少和（或）肾血流量增加，以减少钠潴留。肾素-血管紧张素-醛固酮系统对高血压的发生、发展作用是多方面的。ACEI用药后外周血管扩张，总外周阻力降低，血压下降，在降压同时不减少心、脑、肾等重要器官的血流量，不干扰交感神经反射功能，不引起直立性低血压，对高肾素及正常肾素高血压的降压效果显著，对低肾素高血压也有降压效果，长期应用可使左心室肥厚退缩。

ACEI在临床试验中作为单药治疗，其降低血压的效应相当于利尿降压药或β受体拮抗药。单药治疗时60%～70%高血压病患者都有效。大多1h内出现降压效应，但可能需要几周才能达到最大降压效应，限盐或加用利尿降压药可增加ACEI的效应。ACEI也可与钙通道阻滞药及α受体拮抗药联合增加效应，但与β受体拮抗药联合增加降压效应有限。

ACEI可用于轻、中度及严重的高血压病患者，对于治疗严重或急进性高血压，ACEI与钙通道阻滞药联用特别有效。ACEI对老年性高血压也有效，无直立性低血压。可能由于这类药物不损害自主神经系统，并且尽管血压下降，由于重新恢复脑血流自动调节而能保持脑血流。

ACEI不仅能用于治疗轻中度或者严重的高血压，而且对某些情况特别有用：①高血压病合并有左心室肥厚。②左心室功能不全或心力衰竭。③心肌梗死后及心室重构。④糖尿病并有微量蛋白尿。⑤高血压病患者伴有周围血管病或雷诺现象，慢性阻塞性呼吸道疾病、抑郁。⑥硬皮病高血压危象。⑦透析抵抗肾性高血压。

ACEI降压作用明确，保护靶器官证据较多，对糖脂代谢无不良影响；适用于1~2级高血压，尤对高血压病合并慢性心力衰竭、心肌梗死后、心功能不全、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、代谢综合征、蛋白尿/微量白蛋白尿患者有益。可与小剂量噻嗪类利尿降压药或二氢吡啶类钙通道阻滞药合用。对双侧肾动脉狭窄、妊娠、高血钾者禁用；注意咳嗽等不良反应，偶见血管神经性水肿。

（三）血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）是一种具有血管活性的降压药物，它主要通过阻断Ⅰ型血管紧张素受体（AT1）达到降压效果。该类药物都是长效降压药物，所以能稳定控制24h内的血压，符合理想降压药物的要求。疗效肯定，特别是不良反应很少，可说是所有降压药物中最为安全、能被绝大多数各种年龄和不同血压水平的高血压病患者所接受。

ARB对心、脑和肾都有良好的器官保护作用，已有一系列大规模临床试验充分证明本类药物对合并有心力衰竭、糖尿病、肾疾病和左心室肥厚的患者，在降低血压时，还能使上述并发症得到有效防治。ARB和其他主要降压药物都可联合应用，而且两种或更多的不同种类降压药物互相配合符合降压药物的应用原则。在目前常用的ARB中，坎地沙坦在降压疗效方面有非常明显的优势。有研究显示，坎地沙坦对AT1受体的抑制作用最强。另外，坎地沙坦对血管紧张素所引起的血管收缩的抑制作用最强。ARB的分类如下。

1．以拮抗方式分类　根据药物对AT1受体的拮抗方式不同分为竞争性、非竞争性及混合性拮抗三类。氯沙坦、他索沙坦和依普沙坦呈竞争性拮抗，可使血管紧张素Ⅱ的浓度-收缩反应曲线右移。坎地沙坦呈非竞争性拮抗，血管紧张素Ⅱ的浓度-收缩反应曲线无右移现象。缬沙坦的拮抗方式为混合性。厄贝沙坦和替米沙坦或呈竞争性或呈混合性拮抗。

2．以化学结构分类

（1）二苯四唑类：以氯沙坦为代表，此外还有坎地沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦等。

（2）非二苯四唑类：以依普沙坦为代表，此外还有替米沙坦。

（3）非杂环类：以缬沙坦为代表。

ARB降压作用明确，保护靶器官作用确切，对糖脂代谢无不良影响；适用于1~2级高血压，尤对高血压病合并左心室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、糖尿病肾病、代谢综合征、微量白蛋白尿、蛋白尿患者有益，也适用于ACEI引起的咳嗽。可与小剂量噻嗪类利尿降压药或二氢吡啶类钙通道阻滞药合用。对双侧肾动脉狭窄、妊娠、高血钾者禁用；偶见血管神经性水肿等不良反应。

（四）利尿降压药

利尿药（diuretic）降低动脉血压的确切机制尚不十分明确。用药初期，利尿降压药可减少细胞外液容量及心排血量。长期给药后心排血量逐渐恢复至给药前水平而降压作用仍能维持，此时细胞外液容量仍有一定程度的减少。若维持有效的降压作用，血浆容量通常约比治疗前减少5%，伴有血浆肾素水平持续升高，说明体内钠离子持续减少。利尿降压药长期使用可降低血管阻力，但该作用并非直接作用，因为利尿降压药在体外对血管平滑肌无作用。利尿降压药降低血管阻力最可能的机制是持续的降低体内钠离子，包括降低细胞外液容量。平滑肌细胞内钠离子浓度降低可能导致细胞内钙离子浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应减弱。利尿降压药治疗高血压的特点如下。

1．噻嗪类利尿降压药起效慢，持续时间长，作用相对温和。其抗高血压作用往往要几周后才能体现，小剂量时其作用可最大化。限制钠摄入有助于发挥噻嗪利尿降压药的效果。单独应用噻嗪类利尿降压药对高血压效果不一，与多种因素有关，如患者年龄、种族、肾功能等。当单独应用疗效不佳时，应该考虑增加其他降压药物，而不是单纯加大药量。

2．本类药物的疗效与年龄呈正相关，即年龄愈大，疗效愈好。相对年轻人而言，老年患者一般对盐更敏感，而利尿降压药可以排出水分和盐。此外老年人肾素-血管紧张素系统不如年轻人反应强烈，而利尿降压药对低肾素型高血压效果好。

3．本类药物与其他降压药合用时能显著增加疗效。实践证明利尿降压药几乎可以增强所有抗高血压药物的降压效果。在JNC-7中，两种固定剂量的降压药组成的复方制剂除少数由钙通道阻滞药与血管紧张素转化酶抑制药或β受体拮抗药联合配方外，多数制剂的两种成分中必含噻嗪类利尿降压药，其中利尿降压药联合ACEI或ARB为最常见的复方制剂。

利尿降压药是一类作用于肾，促进体内电解质和水的排泄，降低细胞外液容量，增加尿量，用来治疗各种水肿的药物。由于其结构和作用的不同，利尿降压药效果也不同。一般利尿降压药分为四类，噻嗪类利尿药（thiazide diuretic）、髓袢利尿药（loop diuretic）、留钾利尿药（potassium-sparing diuretic）和渗透性利尿药（osmotic diuretic）。利尿药也分为强效利尿药（如呋塞米）、中效利尿药（如噻嗪类利尿药）和弱利尿降压药（如留钾利尿降压药）三类。

利尿降压药适合于各级高血压病患者的治疗，单独应用就能使部分患者的血压降至正常，在应用其他降压药物效果不佳时，加用利尿降压药，可增加这些降压药物的效果。如需要加服利尿降压药，首先应选用中效利尿降压药，推荐噻嗪类为首选，无效或有慢性肾衰竭患者宜选用强效利尿降压药。剂量应从小量开始，根据病情适当加量，尤其老年患者用强效降压利尿降压药时，初始剂量应小，以防排钠过多、血压过低。用利尿降压药时不需限钠，但勿进高盐饮食。

利尿降压药降压作用明确，小剂量噻嗪类利尿降压药适用于1级高血压，常规剂量噻嗪类利尿降压药适用于1－2级高血压或卒中二级预防，也是难治性高血压的基础药物之一。利尿降压药尤对老年高血压、心力衰竭患者有益。可与血管紧张素转化酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药、钙通道阻滞药合用，但与β受体拮抗药联合时注意对糖脂代谢的影响，慎用于有糖脂代谢异常者。大剂量利尿降压药对血钾、尿酸及糖代谢可能有一定影响，要注意检查血钾、血糖及尿酸。

（五）β受体拮抗药

β肾上腺素能受体拮抗药（β-adrenoceptor antagonist），简称β受体拮抗药，其降压作用的主要机制是抑制心脏β受体，使心率减慢，心肌收缩力减弱和心排血量减少，并在心血管疾病的恶性循环链中起到重要阻断作用，可以有效拮抗交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活的神经体液因子。它不仅通过降低血压、减慢心率、降低心肌耗氧量来保护心肌，而且通过对儿茶酚胺的抑制，把儿茶酚胺引起的心脏和外周恶性循环所导致的不良后果降至最低。此外，其独有的抗心律失常作用在预防心脏性猝死方面有着不可取代的地位。

β受体拮抗药对合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选：快速性心律失常、冠心病、心力衰竭合并高血压病患者，以及禁用或不能耐受ACEI/ARB的年轻高血压病患者。β受体拮抗药与ACEI或ARB的联合是目前推荐使用的高血压病合并冠心病或心力衰竭的标准治疗。β受体拮抗药的降压特点如下。

1．β受体拮抗药在下述人群中具有降压优势：静息心率较快的中、青年高血压；伴有高动力循环、震颤或偏头痛患者；高肾素型高血压，合并冠心病患者；体力活动或运动应激高血压；手术前后高血压。此外，该类药物也适用于有可能妊娠的妇女。β受体拮抗药还是大多数具有明显的冠状动脉疾病或收缩性心力衰竭的高血压患者的强适用证。

2．与利尿降压药和钙通道阻滞药比较：β受体拮抗药对老年人高血压降压疗效相对较差；在降低收缩压方面，分别不如钙通道阻滞药和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。

3．β受体拮抗药治疗高血压应采用能有效减慢心率的相对较大剂量，例如阿替洛尔或美托洛尔每日50～100mg、比索洛尔每日5～10mg、卡维地洛每日25～50mg。

4．β受体拮抗药适宜与二氢吡啶类钙通道阻滞药或噻嗪类利尿降压药联合使用，而三者联合使用是目前降压幅度最强的治疗方案。由于β受体拮抗药可抑制肾小球旁器释放肾素，故对于RAAS激活的患者，β受体拮抗药也可与血管紧张素转化酶抑制药或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药合用。

目前兼有α和β受体拮抗作用的药正在逐渐广泛应用，其中α受体拮抗作用使血管扩张并降低周围血管阻力，使血压下降，同时对血脂和胰岛素抵抗产生有益影响；而β受体拮抗作用减少心排血量，机体产生适应性反应，周围血管阻力降低；减少交感神经纤维的神经传导，阻断交感神经，抑制去甲肾上腺素释放；拮抗肾上腺β受体，抑制肾素释放，从而引起血压下降。但上述作用可因同时存在的α受体拮抗效应而减轻，故在降压疗效协同提高的同时不良反应减少。长期服β受体拮抗药有体重增加不良反应，而兼有α和β受体拮抗药适用于肥胖有代谢综合征的高血压患者。

β受体拮抗药降压作用明确，小剂量适用于伴心肌梗死后、冠心病心绞痛或心率偏快的1～2 级高血压。对心血管高危患者的猝死有预防作用。可与二氢吡啶类钙通道阻滞药合用。对哮喘、慢性阻塞性肺疾病、严重窦性心动过缓及房室传导阻滞患者禁用；慎用于糖耐量异常者或运动员。注意支气管痉挛、心动过缓等不良反应；长期使用注意对糖脂代谢的影响。

（六）α受体拮抗药

α肾上腺素能受体（α受体）又分为α1和α2受体。α受体拮抗药（α-adrenoceptor antagonist）中，以哌唑嗪和特拉唑嗪（四喃唑嗪）为代表的选择性α1受体拮抗药，能够选择性阻断突触后α1受体，松弛血管平滑肌，产生降压效应；但不影响α2受体，不引起明显的心动过速，也不增加肾素的分泌，但仍可引起直立性低血压。

某些α受体拮抗药临床上发现降舒张压疗效较好，可能由于α受体阻断药抑制交感神经和儿茶酚胺介导的血管收缩作用，对小动脉和小静脉有舒张作用，从而明显降低了外周阻力，使舒张期心室的负荷减少，故舒张压明显降低。此外，α受体拮抗药对机体代谢呈中性或有益作用。它可降低胰岛素抵抗，改善糖耐量，增加胰岛素对葡萄糖的反应，从而减少因血糖异常导致的心血管疾病危险因素，与利尿降压药相比，更适用于高血压病合并糖代谢异常的患者，能降低糖基化血红蛋白水平；通过激活脂蛋白酶活性，有降低血清三酰甘油和胆固醇、升高高密度脂蛋白的作用，是高血压病合并糖代谢、脂代谢异常患者首选的降压治疗药物之一。

在高血压急症的治疗中，静脉使用α受体拮抗药乌拉地尔，具有拮抗血管突触后α1受体、对抗儿茶酚胺的直接缩血管作用；同时兼有兴奋中枢5-羟色胺，具有抑制交感神经的外周和中枢的双重作用，降压作用明显。在静脉用药5min内起效，30～60min内的降压幅度可达25%左右，可作为高血压急症的理想降压药物。并可用于急性充血性心力衰竭的治疗。

α受体拮抗药适用高血压伴前列腺增生患者，但直立性低血压者禁用，心力衰竭者慎用。开始用药应在入睡前，以防直立性低血压发生。使用中注意测量坐立位血压。

（七）其他降压药

1．中枢性降压药　中枢性降压药（antihypertensive drug with central action）作用于中枢神经系统，激活延髓中枢α2受体，抑制中枢神经系统发放交感神经冲动，使交感神经活动性降低，致使心率减慢，心排血量减少，外周血管阻力降低，并能抑制肾素的释放。长期使用该类药物可因水钠潴留而影响降压作用。可乐定的降压作用与中枢的咪唑啉受体有关，可乐定及类似物对咪唑啉受体和α2受体均有不同程度的亲和力。目前在高血压病的治疗中，该类药物主要在3种以上药物的联合治疗时发挥作用。中枢性降压药由于能抑制胃肠液分泌和胃肠运动，故对合并消化性溃疡的高血压病患者尤为适宜；又因不降低肾血流量和肾小球滤过率，适用于伴肾功能不全的高血压病患者。

2．血管平滑肌扩张药　血管扩张药直接作用于血管平滑肌引起血管舒张，作用机制不清。这是区别于通过其他途径，如抑制血管收缩机制的药物（如血管紧张素转化酶抑制药）、防止钙进入细胞而引起血管收缩的药物（如钙通道阻滞药）或阻断α受体调节的血管收缩（如α受体拮抗药）。这些血管扩张药对动脉和静脉作用方式和相对活性有很大不同。长期应用可使左心室重量增加。血管扩张药中如肼屈嗪、二氮嗪等仅扩张小动脉。另一些药物如硝普钠对小动脉和静脉均有扩张作用，但舒张静脉作用强于动脉。