抗神经元毒性药

局部脑血流减少限制了氧、葡萄糖等代谢底物的供应,使能量的产生不足以维持细胞膜内外的离子梯度。当能量耗竭时膜电势能减弱,导致神经元和胶质细胞产生除极,随后激活了树突和突触前的电压依从性钙离子通道,兴奋性氨基酸(EAAs)溢至胞外,在缺血神经元周围大量聚集,同时突触前再摄取EAAs的作用被削弱,使胞外谷氨酸的集聚增加,激活NMDAR和代谢性谷氨酸受体,导致胞内钙超载,并引起受体门控的离子通道开放,加速脑水肿的形成。因此,在脑缺血保护作用中,抗神经元毒性作用主要是抗EAAs毒性作用。EAAs主要指谷氨酸和天冬氨酸。脑缺血时EAAs的大量释放是早期脑缺血损伤的重要原因。各种能抑制EAAs释放或减轻EAAs毒性的EAAs拮抗药可以有效减轻缺血性脑损伤,保护脑组织。此外,一氧化氮(NO)可通过与超氧阴离子生成过氧亚硝酸根离子,损伤细胞膜,降低ATP酶活性,产生神经毒性。

(一)EAAs受体拮抗药

EAAs的神经毒性作用主要是由于其能激动EAAs受体,使受体门控的Ca2+、Na+通道开放,大量的Ca2+、Na+等内流而产生细胞毒性作用。因此,若能阻断EAAs与受体的结合,就能发挥治疗脑缺血性损伤的作用。EAAs受体拮抗药主要有4种,其中发展最快的是N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗药,其余3种分别为乙酰甲基苯丙氨酸受体拮抗药、EAAs受体广谱拮抗药、非NMDAR拮抗药。EAAs受体拮抗药通过阻断缺血区EAAs受体,可以明显抑制Ca2+内流,保护缺血的神经元; NMDAR拮抗药可在不改变皮质氨基酸总量的情况下降低谷氨酸和天冬氨酸在胞外的增加速率,其机制为阻断NMDAR后减少Na+、Ca2+内流和K+外流,抑制谷氨酸的释放并且促进其吸收。

(二)EAAs释放抑制药

EAAs释放抑制药有许多种,研究最为普遍且应用最广的是Na+通道阻滞药。河豚毒素(TTX)是种Na+通道阻滞药,动物实验研究表明TTX对缺血诱导的神经元损伤有保护作用,其机制可能为TTX阻止过多的神经元除极,限制了谷氨酸的释放,防止细胞内Ca2+超负荷,保持了细胞的能量储备,从而操纵Na+-Ca2+交换,保持稳定的离子内环境,以此发挥对缺血神经元损伤的保护作用。其他的EAAs释放或抑制药,如Cl--CO32-交换阻滞药、4,4-二异硫氰基-2,2-二磺酸芪(DIDS)和酸性氨基酸阻滞药二氢卡因酸盐都有类似作用。

(三)γ-氮基丁酸(GABA)

GABA为抑制性氨基酸,是中枢神经系统的主要抑制性神经递质,对神经元的活动有较强的抑制作用,GABA常与谷氨酸共存于大脑皮质和海马。GABA可阻断谷氨酸的兴奋作用,包括除极和Ca2+内流,这一过程是通过阻断GABA-A受体来实现的。烟酸作为一种GABA重吸收抑制药,在缺血纹状体微透析研究中发现,它可使GABA含量升高,从而对谷氨酸的兴奋性毒性产生抑制作用。GABA协同药蝇蕈醇和氯甲噻唑可使动物模型中的脑组织梗死体积缩小,对脑组织有保护作用,可增加其脑血流量,降低脑代谢。

(四)腺苷

腺苷为内源性释放物,通过调节谷氨酸和天冬氨酸来降低其毒性。脑缺血后腺苷浓度很快上升,其峰值达基础水平的26倍,再灌注50~60分钟后降至梗死前水平。吲哚美辛是腺苷吸收抑制药,将其应用于脑缺血后大鼠脑皮质,发现其可减少谷氨酸和天冬氨酸的释放,但不减少GABA的释放,认为这是吲哚美辛抑制腺苷吸收、升高腺苷水平从而降低谷氨酸和天冬氨酸外流所致。而谷氨酸和天冬氨酸外流的减少,又可以激活腺苷A受体,增强腺苷抗谷氨酸和天冬氨酸毒性的作用。又据报道,腺苷受体醛固酮增高药也可以降低谷氨酸外流。

(五)其他

除以上几种EAAs拮抗药外,尚有多种应用不甚广泛、作用机制不明确的对EAAs有拮抗作用的物质。如磷脂酶C和乙酰胆碱酯酶抑制药——苯甲基磺酰氟化物(PMSF),可抑制早期脑缺血时的乙酰胆碱酯酶的活性,对谷氨酸细胞外水平的升高有抑制作用;血小板活化因子抑制药可以抑制缺血后离体组织的3HD-天冬氨酸的释放;转换生长因子能够降低离体组织神经元缺氧和兴奋毒性损伤。综上所述,通过多个环节抑制EAAs释放或减轻EAAs的毒性,能有效减轻缺血性脑损伤,保护脑组织。因此EAAs拮抗类药物的应用,将成为治疗缺血性脑血管病的重要手段。