钙离子超载

钙离子参与细胞膜生物电位和胞内的生化过程,在神经细胞的正常功能中起关键性调节作用,神经细胞膜上主要存在两类钙离子通道:电压依赖性通道和配体依赖性通道,多数神经细胞中的钙离子释放主要通过磷脂酶C水解二磷酸肌醇产生IP3介导,无钙时IP3几乎不能诱导钙离子通道的开放。

神经细胞内的钙离子超载引起损伤的可能机制包括如下几方面。

1.钙离子的持续增加可致各种降解酶(如蛋白酶、DNA酶、磷脂酶)激活,引起DNA、蛋白质和磷脂降解,生物膜破坏;氨基酸代谢产物(前列腺、白三烯等)又可增强白细胞积聚和血管收缩,加重脑缺血。

2.过量钙离子沉积于线粒体,使线粒体氧化磷酸化失耦联,抑制细胞呼吸,导致不可逆的神经细胞死亡。线粒体具备完善的钙离子摄取、释放系统,可以敏感而快速地感受钙离子信号,任何原因引起的细胞内钙离子升高均可以触发线粒体摄取钙离子,导致线粒体内钙离子超载,钙离子抑制ATP合成,最终使线粒体通透性转换孔呈高通透状态,线粒体肿胀破坏,细胞能量耗竭,同时触发其释放大量钙离子,致使细胞内超过承受钙离子的限度,即可使多种酶激活,细胞功能紊乱、死亡。

3.钙离子达到一定浓度时便可激活一氧化氮合酶,生成大量一氧化氮,一氧化氮与缺血产生的氧自由基协同造成神经细胞损伤。

4.钙离子进入细胞与钙调素(CAM)结合形成Ca2+-CAM复合物,进而使5-羟色胺和去甲肾上腺素释放,引起脑血管痉挛,脑血管平滑肌细胞钙内流,血管中层细胞由于钙离子沉积,使血管弹性及结构受到破坏,加重脑梗死。同时,血管内皮细胞可因钙超载,使细胞连接间隙扩大,血脑屏障通透性增加,产生血管源性脑水肿。

细胞内的钙离子的调节机制非常复杂,已知的可提高钙离子浓度的物质,如缓激肽、5-HT、TXA、ATP、表皮生长因子等在与受体结合后通过G蛋白激活磷脂酶C,或通过酪氨酸激酶激活磷脂酶CRL,磷脂酶水解PIP2生成IP3,动员内质网释放钙离子,使钙离子迅速上升,内质网储存钙离子的耗竭又会导致细胞外的钙内流,从而引起钙离子浓度的持续上升。这一现象称为“存量控制的钙内流”,其机制还不甚清楚。

另有研究表明,钙离子增多也可能诱发细胞凋亡,一些可以轻度提高钙离子浓度的物质如谷氨酸受体激活剂,在钙离子升高的水平低于可引起细胞坏死时即可诱导细胞凋亡。Ca2+的提高可能通过磷酸化而使凋亡蛋白Bad失活或通过Ca2+依赖型蛋白使caspase-9失活进而阻止细胞色素C的释放而抑制凋亡。有学者认为在不同时间及条件下,细胞选择不同的死亡方式,较高的Ca2+及较严重的损伤导致细胞坏死,反之则导致细胞凋亡。在细胞器如内质网中的Ca2+的水平可能比整个神经细胞内的Ca2+水平对细胞损伤的预后更重要。