溶出度测定法

溶出度系指药物的片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂，在规定条件下溶出的速率和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验方法。它是评价口服固体制剂质量的一个重要指标。凡规定检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。

《中华人民共和国药典》2010年版收载了三种测定方法，第一法为篮法，第二法为桨法，第三法为小杯法。

3．9．1　操作步骤

（1）调节转篮或桨的高度。使转篮或桨叶底部距溶出杯的内底部为25mm±2mm（小杯法为15mm±2mm）（图3－6，a）。

（2）设置水浴温度。使溶出杯内溶出介质温度为37．0℃±0．5℃（图3－6，b）。

（3）设置转速。至各品种项下规定的转速。

（4）溶出介质的制备。溶出介质应脱气处理。量取规定体积（实际量取体积与规定的偏差应不超过±1%）的溶出介质，分别置于各溶出杯内。

（5）溶出介质恒温。开启溶出仪的加热键，水浴使溶出介质温度恒定在37．0℃±0．5℃（图3－6，c）。

（6）放置供试品，启动仪器。取供试品6片（粒、袋），分别投入干燥的转篮（篮法），将转篮降入溶出杯中（图3－6，d和e）。或直接投入溶出杯中（桨法、小杯法），按各品种项下规定的转速启动仪器，计时。

（7）取样过滤。至规定的时间取样（实际取样时间与规定时间的差异不超过±2%），并经微孔滤膜过滤（图3－6，f和g）。

（8）测定计算。取续滤液，照规定的方法测定，计算每片（粒、袋）的溶出量。

3．9．2　注意事项

（1）仪器放置场所要符合规定。溶出度仪应置无日光照射、气流稳定的位置，远离振动源或底脚加减振海绵或橡胶隔垫以减少外部的振动影响。

（2）放置转轴杆要正确。转轴杆不用时应垂直挂放，不得横放，防止变形。

（3）所使用的溶出杯应成套。溶出杯因内径偏差、半球底深度不一、内柱面不圆、内壁不光滑等因素会造成流体力学效应不同，使结果的RSD偏大。

（4）篮法要使用干燥的转篮。采用篮法进行样品测量时（尤其当测定多批样品时），应注意用干燥的转篮，湿的篮体会使供试品提前接触到溶出介质，可能使溶出增加。

（5）溶出杯一定要加杯盖。由于介质会蒸发，如不加盖，可能会引起系统性偏差，当被测物为缓释、控释制剂时，由于溶出时间长，偏差会更大。

（6）溶出介质须脱气。气体会影响药物的溶出，尤其是对篮法。

（7）严格控制溶出介质的温度与pH。6个溶出杯内介质的温度应用经计量的0．1℃分度的温度计逐一测量，差异应在0．5℃之内，为保证恒温，实验时应加有机玻璃盖。如果溶出介质为缓冲液，应使用pH计调节pH至规定值的±0．05之内。

（8）取样操作要正确。应在各品种规定的溶出时间（实际取样时间与规定时间的差异不超过±2%），在仪器开动的情况下取样；取样位置为转篮或桨叶的顶端至液面的中点，并距溶出杯内壁不小于10mm（小杯法为不小于6mm）处。

（9）正确选择滤器和控制过滤时间。实验前应检查所用滤器是否是惰性的，滤器应不能吸附溶液中的有效成分，也不能在溶出介质中释放干扰有效成分分析的物质；取样至滤过应在30s内完成，滤液应澄清。

（10）排除桨杆、叶、篮对测定的干扰。桨杆、叶、篮在介质中可能有溶出，带来低波长（200～230nm）处的吸收干扰，实验时最好做空白试验进行验证。

3．9．3　操作示例（小杯法）

【例】　马来酸氯苯那敏片溶出度的测定。按《中华人民共和国药典》2010年版二部检查。以D－800LS溶出度仪为测定仪器。

测定法：

（1）取本品6片，照溶出度测定第三法（小杯法），以稀盐酸2．5ml加水至250ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45min时，取溶液10ml，滤过，取续滤液供测定用。

（2）照紫外－可见分光光度法，在264nm的波长处测定各供试液的吸光度。

（3）结果计算：计算每片及平均溶出量。

（4）结果判定：若每片溶出量均不低于规定限度（Q），或6片平均溶出量不低于Q，仅其中1～2片低于Q，但不低于Q～10%，即可判为符合规定；若6片平均溶出量不低于Q，有1～2片低于Q，其中仅有1片低于Q～10%，但又不低于Q～20%，应复试。根据初、复试的12片结果综合判断，若1～3片低于Q，其中仅有1片低于Q～10%，但不低于Q～20%，且其平均溶出量不低于Q，则可判为符合规定；否则均判为不符合规定。

图3－6　溶出度测定操作流程图

3．9．4　检验记录

检验原始记录中应包括：溶出度仪惟一号（或型号）、所用方法、溶出介质名称及其用量、各杯溶出介质温度、转速、取样时间、限度（Q）、测得的各项数据、计算结果与判断。表3－11为上例的测定记录。

表3－11　马来酸氯苯那敏片溶出度测定原始记录

3．9．5　遇到问题怎么办

（1）问：测定溶出曲线时，是否应在每次取样后都要补充相应体积的溶剂？

答：如每次取样量超过溶出介质总体积的1%时，应补足体积或计算时加以校正。

（2）问：对无化学对照品的药物如何检查溶出度？

答：某些药品如乙酰螺旋霉素片、麦白霉素片等抗生素仅有微生物效价标准品，而无化学对照品，可采用自身对照法检查溶出度。

（3）问：怎样对溶出介质脱气？

答：常用的脱气方法有煮沸法、超声波法、抽滤法和真空脱气仪脱气等。

（4）问：怎样检查滤膜的吸附性？

答：用对照品溶液按规定的方法测定吸光度或响应值，然后用滤膜滤过后再测定吸光度或响应值，滤膜吸附应在2%以下。

（5）问：滤膜有吸附性怎么办？

答：可以将滤膜在水中煮沸1h以上，如果吸附仍很大，应改用其他滤膜。

（6）问：如何检查胶囊剂的空胶囊对溶出度的测定有无影响？

答：进行胶囊剂溶出度检查时，应取6粒胶囊，尽可能完全地除尽内容物（起草质量标准时最好是用未使用的同批号胶囊壳），置于同一容器中用该品种项下规定体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按规定的分析方法测定，做必要的校正。如校正值不大于标示量的2%，可忽略不计；如校正值低于标示量的25%，可进行校正；如校正值大于标示量的25%，试验无效。

（7）问：如何对仪器进行校准？

答：溶出度仪的校准方法有使用标准片进行校准和对物理参数进行测量校准两种方法。

标准片要使用中国药品生物制品检定所提供的水杨酸标准片和泼尼松标准片。按照标准片的使用说明书对仪器进行校准。

物理参数测量校准包括：用水平尺测量校正水浴箱（杯口）水平度；用直角尺测量校正转轴垂直度（偏高应小于1．5°）；用中心盘测量校正杯（转轴）偏心度（偏离中心±2mm）；用卡尺测量校正转篮（桨底）距杯底高度（25±2mm）；用转速表测量校正转速（±4%）；用千分度表测量校正转篮（桨）抖晃度（±1mm）；用标准温度计测量校正杯内温度（37±0．5℃）；用振动仪测量校正振动（杯位移应小于0．025mm）等。

（8）问：篮轴盘排气孔排气不畅，使溶出量大幅下降时怎么办？

答：溶出介质使用前一定要脱气；清洗篮轴盘：用小于10%稀硝酸煮沸或超声10min左右，再改用水或乙醇（水浴中）煮沸10～15min。

（9）问：溶出度测定中介质的pH对测定结果有何影响？

答：介质的pH可影响药物的溶出度、药物的吸收系数及药物的稳定性。若以水为介质，由于不同批次水的pH有差异，因而同一样品在不同批次的水中溶出度也不同。如泼尼松标准片（FDA　10mg片）以pH为6．0、6．6和7．4的水作介质，溶出结果有2%～10%的变化。

（10）问：《中华人民共和国药典》2010年版中溶出度测定法增加修订了哪些内容？

答：①“溶出度仪的校正”改称为“溶出度仪的适用性及性能确认试验”，同时“校正片”改称为“标准片”。

②修订了取样时间。2010年版规定取样时间与规定时间的差异小于±2%，并且不再要求取样完成时间。

③修订了溶出介质的取量。第一法和第二法均删去900ml的规定，由正文自行规定，并规定实际量取的体积与规定体积的偏差应不超过±1%。

④修订了对溶出介质脱气的要求。规定溶出介质要经脱气处理，删除除另有规定外。溶出介质的脱气方法只作为“可采用”的方法。

⑤修订了使用沉降篮的条件。规定只有当各论中有明确规定者，才可使用沉降篮或相应装置。

⑥修订了投样和启动仪器的顺序。2010年版规定先投样再启动仪器。