乳腺癌生物靶向治疗的热点药物有哪些

乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，从而抑制或杀死肿瘤细胞。近年来，乳腺癌的分子靶向治疗取得了令人瞩目的进展，是近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域，并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。了解这一领域的研究动态、合理使用分子靶向药物，将有可能显著提高乳腺癌的治疗效果。

1.曲妥珠单抗　商品名：赫赛汀，英文名：Herceptin，Trastuzumab。曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体－2（HER－2）的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区及能与HER－2结合的鼠抗－p185HER－2抗体的互补决定区。人源化的抗HER－2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢细胞CHO）产生的，用亲和色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。HER－2原癌基因或CerbB－2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子质量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%～30%的患者HER－2过度表达。HER－2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER－2蛋白表达增加，导致HER－2受体活化。研究表明，HER－2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。HER－2的过度表达可通过以下方法诊断：对肿瘤组织块以免疫组化为基础的评价法，组织或血浆样品的ELISA法或荧光原位杂交法（FISH）。曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER－2过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER－2过度表达的癌细胞中比HER－2非过度表达的癌细胞中更优先产生。本药已被用于临床试验，作为单药治疗HER－2过度表达的转移性乳腺癌，这些患者曾接受过针对其转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败。本药在临床试验中还与紫杉醇或蒽环类药物（多柔比星或表柔比星）加环磷酰胺合用作为一线药物，治疗HER－2过度表达的转移性乳腺癌。既往未接受化疗的转移性乳腺癌用蒽环类药物（多柔比星60mg/m2或表柔比星75 mg/m2）加环磷酰胺（600mg/m2）加（本品＋AC）或不加（单AC）本品治疗。以前接受过以蒽环类药为基础的辅助化疗的病人用紫杉醇（175mg/m2，3小时输入）加（本品＋P）或不加（单P）本药治疗。病人可用本药治疗直到病情进展。

2.拉帕替尼　商品名：泰克泊（Tykerb），英文名：Lapatinib。拉帕替尼是小分子4－苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制药，抑制表皮生长因子受体（ErbB－1）和人表皮因子受体2（ErbB－2）。4种乳腺癌细胞株中BT474和SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25μmol/L和32μmol/L，MDA－MB－468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别。拉帕替尼与白蛋白及α1酸糖蛋白结合率高（＞99%），体外研究证实，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P－糖蛋白的底物，单剂量终末半衰期为14.2小时，多次给药后，有效半衰期延长至24小时，主要由在肝脏中被CYP3A4和CYP3A5代谢，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成，肾脏排泄极微，粪便中回收率约为口服剂量的27%。

为考察拉帕替尼与卡培他滨联合治疗乳腺癌的有效性及安全性的三期临床试验中，入选患者HER－2过度表达，为晚期或转移的乳腺癌患者，蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥珠单抗无效的患者。患者随机给予拉帕替尼1 250mg，每日1次，且在第1～14天每天给予2 500mg/m2，21天一循环。终末点为肿瘤进展时间，399名患者参加了试验，平均年龄为53岁，14%患者年龄超过65岁，91%为白种人，97%为四期乳腺癌，48%的患者雌激素受体阳性或黄体酮阳性，95%为ErbB－2IHC阳性、IHC2阳性（荧光素原位杂交法确认），95%患者经过蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥珠单抗治疗。4个月后拉帕替尼与卡培他滨联合治疗组与单用卡培他滨的肿瘤进展时间分别为27.1周和18.6周。67名转移实体瘤患者，拉帕替尼治疗8周，发现对曲妥珠单抗耐药的患者有效，能延长患者肿瘤进展时间。临床试验中，拉帕替尼剂量每日1 800mg，患者耐受性良好，对各种实体肿瘤有效，包括乳腺癌及头颈部癌症。在与氟尿嘧啶、亚叶酸钙及依立替康合用治疗肿瘤的试验中，25名患者口服拉帕替尼，同时给予静脉注射上述3种药物，与传统化疗相比药物剂量降低40%，19名可评价患者中，4名有部分反应，9名疾病处于稳定状态。Lapatinib是针对HER－1/HER－2酪氨酸激酶抑制药，继曲妥珠单抗（赫赛汀）后的第2个乳腺癌分子靶向新药，针对HER－1/HER－2酪氨酸激酶抑制药，临床试验显示对过度表达HER－2的复发或顽固性炎症性乳癌有效，对乳癌脑转移亦有效。一项试验将Lapatinib作为乳腺癌患者应用曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗过程中出现脑转移的解救治疗，共入组39例患者，结果显示，尽管进行全身疗效评价时，仅2例获部分缓解（PR），5例稳定（SD）≥16周，但对20例脑转移患者进行RECIST标准的疗效分析发现，5例患者脑转移瘤体积缩小≥30%，3例肿瘤体积缩小15%～30%。Lapatinib主要不良反应是腹泻和疲劳。该研究表明，Lapatinib能够透过血－脑脊液屏障，对HER－2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。

3.吉非替尼　商品名：易瑞沙（Iressa），英文名：Geftinat，Gefitinib。吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制药，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。临床前研究显示，对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系EGFR表达水平上升。吉非替尼可抑制对内分泌治疗抗拒的MCF－7细胞系生长。对可切除的乳腺癌患者的术前临床研究显示，ER＋PR＋乳腺癌是生长因子依赖性的，更可能从EGFR抑制药治疗中受益。酪氨酸激酶抑制药吉非替尼（易瑞沙）合并曲妥珠单抗对ErbB－2过度表达的人乳腺癌SKBR－3细胞系和BT－474细胞系凋亡的诱导作用强于单一抑制药。

4.厄洛替尼　商品名：特罗凯（Tarcevareg），英文名：Erlotinib。厄洛替尼可特异性地针对肿瘤细胞作用，抑制肿瘤的形成和生长，它是一种小分子化合物，可抑制人表皮生长因子受体（EGFR）的信号传导途径；是表皮生长因子（又可称HER－1）信号传导通路的关键组分，在多种肿瘤细胞的形成及生长中都扮演了重要的角色，厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，对其他酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。

5.西妥昔单抗　商品名：爱必妥（Erbitux），英文名：Cetuximab。西妥昔单抗可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子（TGF－α）的结合，是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。近来有不少研究机构也开始尝试用西妥昔单抗治疗乳腺癌，其中之一是将其他抗肿瘤药物做成脂质体，再将脂质体与西妥昔单抗联合，利用西妥昔单抗可以与EGFR特异性结合的特点，将抗肿瘤药物直接、特异性的输送到EGFR高表达或突变的EGFR瘤细胞。经体内试验证实，抗肿瘤药物的半衰期延长，瘤体中的药物浓度上升。结果提示，西妥昔单抗将来可能应用于EGFR高表达的乳腺癌的治疗。西妥昔单抗耐受性好，不良反应大多可耐受，最常见的是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。其他不良反应还有白细胞计数下降、呼吸困难等。皮肤毒性反应（痤疮样皮疹、皮肤干燥、裂伤和感染等）多数可自然消失。