老年痴呆认知康复训练

一直以来，痴呆的诊断标准都以阿尔茨海默病作为模板，其主要特征表现为早期进行性、不可逆性的记忆缺失，同时必须有日常生活能力降低。故一般采用两步法诊断脑血管性痴呆：首先诊断痴呆，然后用反映血管危险因素、脑血管事件和全身及脑血管病表现的缺血评分来排除阿尔茨海默病，进而诊断脑血管性痴呆。而现在研究发现，血管性疾病导致的认知缺损不一定有上述特征，因此将原有诊断痴呆的标准用于诊断脑血管性痴呆和血管性认知障碍是不恰当的。有关脑血管性痴呆的WHO诊断标准前已述及，本节着重介绍其相应检查。

（一）血管性认知障碍的影像学检查

神经影像学在许多疾病的诊断方面发挥着越来越重要的作用。尤其是近几年来，血管性认知障碍的CT和MRI方面的研究也受到了众多学者的广泛关注。大量影像学研究发现，血管性认知障碍患者普遍存在着脑白质改变及脑萎缩，而这些改变的程度和位置与患者认知障碍的临床表现有着非常紧密的联系。NINDS-AIREN（美国国立神经病语言障碍卒中研究所/阿尔茨海默病及相关疾病协会）与2006年加拿大研究组提出的血管性认知障碍诊断标准中提出，血管性认知障碍的确诊必须有影像学上的脑血管病证据。因此，影像学检测结果在血管性认知障碍的诊断方面尤为重要。

血管性认知障碍患者中2/3表现为白质弥漫性改变，其中脑小动脉病变、供应脑表面和深部组织的深穿支动脉的狭窄和硬化是主要的病理表现。在影像学研究中也同样发现，血管性认知障碍患者主要存在脑白质的改变（如脑白质疏松）。在影像学中，脑白质改变（white matter change，WMC）是在MRI的T2加权像中高信号，而在CT上表现为低衰减（attenuation）的区域。

1．CT CT作为发展较早的影像学技术，在认知障碍的诊断方面，曾起着十分重要的作用。20世纪80年代就有专家提出，应用CT成像技术发现的双侧大脑半球脑白质密度减少的患者，其认知功能也存在一定程度上的损害，或者出现痴呆的临床表现。但是CT在血管性认知障碍的研究方面却存在一定的局限性：①多数情况下CT成像只能发现一些面积较大的病变；②它很难做到定量的对结果进行分析；③CT成像的组织分辨力较低。因此，目前主要用于排除可以通过手术治疗的认知功能障碍。

2．MRI　近年来，随着MRI技术突飞猛进的发展，越来越多的研究发现，MRI以其高分辨率、高敏感性，在许多疾病的诊断方面要优于CT。特别值得提出的是，MRI被认为是提供认知障碍患者影像学证据的最佳手段。首先，MRI可以更好的发现认知障碍特异的病理类型（比如提供阿尔茨海默病患者存在的海马萎缩和血管性认知障碍患者存在的脑血管性损害证据）和发现一些相关的血管源性病灶。其次，同时也是MRI技术优于CT之处，它能够通过不同方位的成像，显示出更为详尽的图像。在MRI扫描的序列中，冠状位的3D T1加权像可以用来评估颞叶和其他脑区的萎缩；轴位的液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery sequence，FLAIR）或快速自旋回波（turbo spin echo，TSE）成像能够发现皮质或皮质下梗死和缺血/氧的病理改变。磁共振弥散张量成像（magnetic resonance diffusion tensor imaging，DTI）能够对神经纤维的走行予以追踪，以此，我们在一定程度上可以更好的判断出哪条纤维束受损，及其损伤的程度，有助于理解病变部位和临床表现之间的关系，为临床诊断及治疗提供了帮助。

（1）常规磁共振成像（conventional MRI，cMRI）

①白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）：白质高信号在老年人极为普遍，根据好发部位将脑白质变化分为两种类型：白质高信号和脑室周围高信号（perventricular hyperintensity PVH）。按组织病理学严重程度分为3级。白质高信号1级，点状；2级，斑片状或早期融合；3级，融合。脑室周围高信号1级，侧脑室前角或后角帽状高信号及侧脑室周围线状高信号；2级，侧脑室周围带状高信号；3级，侧脑室周围不规则高信号累及深部白质。白质高信号1级、脑室周围高信号1级无特定临床意义，可见于正常个体变异。白质高信号2级、3级和脑室周围高信号3级与特定的心血管危险因素，主要是高血压和高龄相关尸检组织病理学检查可见广泛的组织破坏、神经纤维丢失、区域性脱髓鞘、邻近动脉纤维透明变性及腔梗。因此，这些高信号被认为是血管源性病变。而脑室周围高信号2级表现为室管膜断裂胶质增生和神经髓鞘稀疏，无血管性损害的依据。

②脑梗死：脑梗死的临床表现与梗死体积和部位密切相关，关键部位如皮质运动区很小的梗死即可引起严重的神经功能缺失，而非语言运动中枢大面积的缺血临床可以没有明显的症状（静止性梗死）。无论原因如何，常规磁共振成像最早能够在脑梗死亚急性期显示缺血组织改变，表现为T2加权像高信号。LADIS研究通过对633名65—84岁的无残疾老年人研究发现，白质高信号严重程度、腔隙性脑梗死（下简称腔梗）的数量与认知功能独立相关。Troncoso等对179位老年人（平均受教育年限17.5年，死亡平均年龄86.9岁）随访及尸检的结果显示，静止性梗死与有临床表现的脑梗死发生痴呆的概率无差异，而具有卒中血管危险因素但没有梗死者痴呆的发病率无显著增加。该研究同时发现，在导致痴呆的作用中，梗死的数量比体积的大小更为重要，宏观梗死与微观梗死均为痴呆发生的危险因素，二者间无差异。

③脑微出血（cerebral microbleed，CMB）：脑微出血是指脑实质内直径2～5mm的局灶性无信号区，周围无水肿。组织病理学证实，信号缺失主要由于微动脉发生纤维透明样变性导致血液微量外渗、含铁血红素沉积所致。文献报道，健康人脑微出血的出现率为3%～6%。Werring等研究了脑微出血对年龄、性别、智商、脑白质MRI病变程度，以及卒中类型匹配的两组患者认知功能的影响，结果发现，脑微出血组（60%）与无脑微出血组（30%）患者执行功能障碍发生率存在显著差异，脑微出血是执行障碍的独立预测因子，且脑微出血的数量与受损认知域的数量中度相关。存在执行功能障碍者脑微出血多分布于额叶和基底核，其解剖结构中存在重要的与执行功能有关的结构和神经环路（额叶-皮质下通路）。脑微出血与年龄、简易精神状态检查评分、APOEε2及APOEε4状况、是否有高血压等显著相关。在主观记忆减退、轻度认知功能障碍、阿尔茨海默病、脑血管性痴呆和其他类型痴呆（额-颞叶变性、皮质-基底核变性、路易体痴呆、进行性核上性麻痹）五类患者中，脑微出血的发生率为分别为10% 20%、18%、65%和10%，表明脑微出血与脑血管性痴呆的发生有着高度的相关性，脑微出血在轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病中的高发生率亦提示血管因素在阿尔茨海默病等神经变性疾病中起着重要的作用，而在其他类型的痴呆中作用不明显。该研究认为脑微出血可能是导致既往无神经功能障碍病史而出现整体认知功能下降者的主要原因。

（2）现代磁共振成像技术

①弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）和弥散张量成像（diffusion-tensor imaging，DTI）：Kapeller等2004年研究了健康成人、轻度认知功能障碍和痴呆患者，结果发现，无论轻度认知功能障碍或痴呆的病因如何，其认知功能评分与部分各异向性（fractional anisotropy，FA）呈正相关，与平均弥散率（mean diffusivity，MD）呈负相关。而且在缺血性脑损伤患者，弥散张量成像指数与认知功能相关程度显著优于白质高信号体积。在有正常表现白质（normal appearing WM，NAWM）的个体，其认知功能与扩散率相关度最高，校正脑实质体积、T1和白质高信号体积等常规MRI参数后，仍显著相关。与常规MRI相比，DWI/DTI能够发现正常表现白质中特异的病理学变化，表明该技术对检测早期脑损伤中高度敏感，与Brown等对患者死后MRI和病理学研究报道结果一致。因此，弥散加权成像有可能成为未来研究脑血管病及认知障碍的强有力工具。

②磁化转移成像（magnetization transfer imaging，MTI）：以往对白质高信号的研究仅限于计算T2加权像白质高信号的总体积，评估其与认知功能或危险因素的相关性。磁化转移成像技术的出现使我们认识到，T2加权像表现相似的患者，其磁化转移成像表现亦存在差异，表明与年龄相关的白质高信号改变其病损的组织学变化存在显著的异质性。因此，磁化转移成像技术有助于我们进一步了解年龄相关的白质高信号异质性发生的机制、组织损害程度，以及导致血管性认知障碍的其他脑组织结构异常，并阐明以往有关白质高信号对认知功能影响研究结果各异的原因。

③磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）：相对于常规磁共振成像，磁共振波谱有着其独特的优势。由于疾病早期仅出现组织生化和代谢异常，而常规MRI只有在出现解剖形态学变化时才能显示异常的病损组织，此时疾病已处于中晚期，失去了最好的治疗时机。磁共振波谱在预测卒中后患者认知功能衰退的作用优于传统技术。磁共振波谱是研究卒中短暂性脑缺血患者早期认知障碍危险因素的有效手段。与海马体积、全脑体积或白质高信号体积测定相比，磁共振波谱检测结果更能准确预测认知损害的发生，并在认知损害的早期干预中发挥重要作用。因此提出NAA/Cr可作为预测卒中/短暂性脑缺血后患者认知功能下降的生物学标志。

（二）血管性认知障碍的生物学标志物

与神经影像学及神经心理学相比，血管性认知障碍在血液生物学标志物方面的研究相对较少，主要有以下几个方面。

1．目前研究较为公认的生物学标志物

（1）C反应蛋白（CRP）：C反应蛋白是一种非糖基化聚合蛋白质，为炎症时的急性时相蛋白质，是临床最显著的炎症标记物张荣伟等研究发现高炎症反应可促进认知功能的下降，并且发现炎症因子与代谢综合征的各个组分及胰岛素抵抗综合征相关，提示二者相互作用，共同导致认知功能下降。

（2）血脂：包括胆固醇、三酰甘油、磷脂、游离脂肪酸。血脂异常在血管性认知障碍的发生和发展过程中起着重要的作用。高脂血症可使血黏度升高、血流不畅、脂质积聚于动脉血管内膜从而引起动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS），逐渐进展为血管狭窄而影响脑组织灌注，部分患者因血供不足发生脑缺血、脑梗死，导致神经纤维断裂，损害认知功能；还可以促进神经原纤维缠结、淀粉样蛋白在脑组织形成，从而损害认知功能。国外多项大样本的队列研究证实高胆固醇血症与老年期痴呆的患病率呈正相关，高胆固醇血症能显著增加痴呆的患病率，而服用降血脂药后发生痴呆的风险明显降低。高胆固醇血症可导致大动脉粥样硬化和微血管病变，使血管内皮细胞的结构和功能异常，损伤脑组织灌注，引起氧和葡萄糖等营养物质运输障碍，最终导致神经细胞变性、坏死和脑血管终末事件的发生。

（3）同型半胱氨酸（homocysteine）：在正常机体内同型半胱氨酸的生成和清除保持着严格的动态平衡，任何原因的蛋氨酸/同型半胱氨酸/半胱氨酸代谢障碍，都可导致高同型半胱氨酸血症。相关研究提示，高同型半胱氨酸可导致缺血性脑血管病，而更高水平的同型半胱氨酸则可导致认知障碍和痴呆的发生。意大利精神病学家对一个大样本健康老年人的研究发现，随着同型半胱氨酸水平的升高，简易精神状况量表检查评分逐渐降低，同型半胱氨酸成为认知功能损害的独立危险因素。弗明汉医学研究中心对1 092例平均年龄为76岁的老年人进行调查，结果表明同型半胱氨酸水平超出14μmol/L，患老年痴呆的危险性加倍。Chin等研究表明，高同型半胱氨酸患者在神经心理学评估中视觉记忆及词语回忆的测试结果较差，提示同型半胱氨酸为某一特定认知功能相关的血管性生物学标志物。

（4）血糖、血浆胰岛素、胰岛素降解酶：糖尿病是导致记忆力和执行能力减退甚至痴呆发生的危险因素。Hassing等在对702例80岁以上老年患者的研究中发现，非胰岛素依赖型糖尿病患者患脑血管性痴呆的可能性是非糖尿病患者的3倍。Rastasa等研究发现预防糖尿病可降低老年人认知功能减退的风险。因此，动态监测糖尿病患者或者糖耐量异常人群的血糖、血浆胰岛素、胰岛素降解酶仍可在一定程度上评估该人群患认知功能障碍的风险。

（5）凝血因子Ⅶ：凝血因子Ⅶ是凝血过程中的一个重要辅助因子，它与组织因子结合形成Ⅶa-组织因子复合物，激活凝血因子Ⅹ和凝血因子Ⅸ，从而启动外源性凝血途径。有研究显示，血浆凝血因子Ⅶ活性增高与血脂代谢紊乱相关，与动脉粥样硬化等发病密切相关。朱咏新等研究显示阿尔茨海默病组与脑血管性痴呆组的凝血因子Ⅶ水平显著高于对照组，提示测定血凝血因子Ⅶ的水平，对脑缺血相关痴呆的诊疗具有参考价值。凝血因子Ⅶ和（或）活化的凝血因子Ⅶ（凝血因子Ⅶa）水平与血栓性疾病之间相关性的研究在国外已受到广泛重视。测定血液凝血因子Ⅶ水平，可对脑血管性痴呆的诊断具有参考价值，并能及时合理地为临床治疗提供依据。

（6）纤维蛋白原：纤维蛋白原是凝血过程中一个重要的凝血因子，纤维蛋白原交联是凝血过程的最后步骤，多项研究提示血浆纤维蛋白原水平与心脑血管疾病相关。Van等一项前瞻性研究证实纤维蛋白原水平与脑血管性痴呆及阿尔茨海默病的发病风险增加有相关性，且与脑血管性痴呆的相关性更强。虽然血浆纤维蛋白原在痴呆发病中的确切机制尚不明确，可能的机制为纤维蛋白原作为一种炎症递质，参与调节炎性细胞的黏附和迁移，显示出趋化活性，进一步促进炎症反应、动脉粥样硬化形成，影响脑循环。此外，Carcaillon等研究发现，随着D-二聚体水平增高发生脑血管性痴呆的风险增加，提示高D-二聚体水平可能是脑血管性痴呆新的危险因素。

（7）β淀粉样蛋白：β淀粉样蛋白是淀粉样前体蛋白的裂解产物，对神经元的毒性作用主要表现在破坏细胞膜的完整性、扰乱细胞内环境的稳定、诱发中枢神经系统免疫炎性反应等方面。脑血管病是引起痴呆的基本原因，大部分脑血管性痴呆是由脑血管病引起的。Bibl等研究发现，脑血管性痴呆患者的血浆Aβ40升高，而Aβ38与Aβ40的比值下降。血浆Aβ38与Aβ40的比值可用于脑血管性痴呆与其他类型痴呆（阿尔茨海默病、帕金森病性痴呆）和健康对照的鉴别，准确度分别超过80%和85%。应用血浆Aβ38与Aβ40的比值诊断脑血管性痴呆的准确率与应用脑脊液标记物诊断脑血管性痴呆的准确率相似。这些结果提示血浆Aβ38与Aβ40的比值是脑血管性痴呆潜在的血液生物学标记物。

2．其他生物学标志物

（1）对氧磷酶（paraoxonase，PON1）：对氧磷酶是一个与载脂蛋白A（Apo A）紧密结合并固定于高密度脂蛋白颗粒上的抗氧化酶，它可预防低密度脂蛋白氧化，降低血中胆固醇水平。Dantoine等研究显示，脑血管性痴呆患者的血清对氧磷酶活性显著降低，提示对氧磷酶可能是脑血管性痴呆的可靠标志物。

（2）炎性递质类：炎性细胞及血管内皮细胞可产生多种细胞因子，如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，引起连锁反应，同时与再灌注损伤有关。脑缺血和再灌注时，内皮细胞、神经元等在局部被激活，通过释放两种关键的炎性因子TNF-α和IL-1β触发炎症反应。Zuliani等研究结果显示，在脑血管性痴呆、晚发阿尔茨海默病的老年患者中血浆IL-1β和TNF-α水平增高，表明在脑血管性痴呆、晚发阿尔茨海默病的老年患者中存在一定程度的系统性炎症反应。

（3）一氧化氮（nitric oxide，NO）：一氧化氮是一种血管、神经活性物质，具有调节脑血流、促进或抑制神经递质释放、参与突触可塑性、神经元兴奋毒性及炎性损害等多种作用，且与学习和记忆有关。Corzo等研究表明，血清一氧化氮水平在痴呆中明显降低，特别是在阿尔茨海默病和脑血管性痴呆患者，并指出一氧化氮可能是通过调节高密度脂蛋白来影响认知功能。

（4）S-100ββ：S-100ββ是神经胶质的标记蛋白，特异性地存在于中枢的神经胶质细胞、星形细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和大胶质细胞中，是脑损伤的神经生化标志物，也是迄今最能反映脑损伤程度的一种特异性蛋白质。S-100ββ参与β淀粉样蛋白的形成，对认知功能有重要的影响。常保强等研究提示血浆S-100ββ水平升高与患者认知功能密切相关，有可能成为一种观察血管性认知障碍的生化指标。

（5）神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）：神经肽Y与学习记忆及脑血管舒缩功能的关系一直备受关注。脑缺血后引起学习记忆环路结构（如海马）损伤是脑血管性痴呆发病的中心环节。神经肽Y是中枢神经组织含量最高的神经肽之一，尤以海马中浓度最高。卢燕婉等研究显示，神经肽Y的缩血管作用可以引起脑梗死，如果神经肽Y水平持续升高，脑血管持续收缩，脑组织处于长期慢性缺氧缺血状态，可以导致痴呆的发生，并且痴呆程度随着神经肽Y水平的升高逐渐加重。因此检测神经肽Y水平可能有助于脑血管性痴呆的早期诊断，并作为判断病情轻重的依据。

（三）血管性认知障碍神经心理评估测验

检测认知功能的量表很多，敏感性高、假阴性率低、易操作易携带、费时少（5～10min）的量表有简易精神状态检查、长谷川痴呆量表（HDS）、画钟测验、蒙特利尔认知评估量表等，适合在临床应用。综合的认知筛查量表的题量较大，分析指标除了总分外，还有5～16个代表不同认知领域的因子分，操作复杂，要有经过严格训练的神经心理专家来分析结果才行。

NINDS/CNS研究血管性认知障碍的神经心理学工作组推荐3种检测方案：60min方案、30min方案及5～10min方案。①60min方案包括了执行/能动性、语言、视空间和记忆4个方面的推荐检测及精神行为改变和情绪的检测。②30min方案应用了60min方案中的一个子集，包括语义流畅性测验、语音流畅性测验、数字符号编码测验（WAIS第三版）、Hopkins词表学习测验修订版、连线测验A和B及部分精神行为和抑郁量表。③5～10min方案由蒙特利尔认知评估量表或其子项目组成，5min方案必须包括的子项目有5个单词的即刻回忆和延迟回忆、6个项目的定向力测验记忆语音流畅性测验。简易精神状态检查量表被广泛应用于各种痴呆研究中，可作为对上述方案的合理补充。

在临床试验中进行成套认知功能测验受到限制，且不可能由神经心理学专家耗费数小时进行检查，故在实际操作中推荐使用简易的5min检查结合数字符号替代测验（DSST）、画钟测验等组成的量表进行研究。