支气管肺泡癌化疗最佳方案

【概述】

细支气管肺泡癌也简称肺泡癌，约占肺癌的1%～5%，男女发病率相似，与瘢痕或肺间质纤维化有一定关系，为肺癌中腺型的一个亚型，近来发病率有增高趋势。癌细胞起源于细支气管的末端上皮基底细胞，特别是无纤毛的Clara细胞，也有来自Ⅱ型肺泡细胞及黏液细胞，是一种异源性肿瘤。大体形态表现为结节型和弥漫型，结节型在肺的外周呈现结节状病灶，又可分为单个结节型和多个结节型。早期结节型可多年无症状，病程较长，较易经手术切除治愈。弥漫型细支气管肺泡癌的病变范围广，常有频繁咳嗽、痰多而黏稠、胸闷、喘息等症状，早期治疗还有望治愈；但双肺弥漫型细支气管肺泡癌，其预后差，病程短，难于治愈，仍有望明显提高生存率；更由于新的抗癌治疗药物和措施不断出现，有望更佳疗效出现。

【病理改变】

细支气管肺泡癌约占支气管肺癌的1%～5%，近来发病率有上升趋势，它起源于细支气管末端的上皮基底细胞，最近经电镜观察：上皮基底细胞包括无纤毛的Clara细胞、Ⅱ型肺泡细胞及黏液细胞3种不同细胞成分，均可癌变形成独立的细支气管肺泡癌亚型，尤以Clara细胞癌变多见，也可见以上3种细胞中的2～3种成分组成混合型，故细支气管肺泡癌实属异源性恶性肿癌。镜下见结节型病灶中肺泡间隔常未遭破坏，并可伴间质增生、瘢痕组织和砂粒样体；由于黏稠分泌物和癌细胞脱落物阻塞肺泡管、终末细支气管或细支气管，因肺泡、肺泡管壁簿，易呈异常扩张。泡腔内覆有单层或多层的癌细胞形成腺腔样结构，也可呈大小不等的乳头状增生突入其腔内。弥漫型细支气管肺泡癌的癌灶超越肺小叶至肺段、肺叶甚至一侧或两侧全肺，病肺与正常肺组织之间无明显分界，大范围的癌性肺泡腔内常含有黏液细胞分泌的多量黏液，其中可见多核巨细胞，癌性肺泡腔壁上衬覆的癌细胞数较少，癌细胞的分化程度均较好，呈柱形或立方形，分裂像罕见，胞浆淡染，胞核多位于基底部，核仁清楚，染色质颗粒粗。借助电镜可见癌细胞内有包涵体，呈嗜酸性，周围有透亮的晕，如用Machiveollo′s染色，包涵体呈玫瑰色且更清晰。这些特点与一般腺癌细胞不同，可与其区别。肺泡腔内癌细胞可经肺泡壁上小孔（Kohn′s孔）和肺泡管（呼吸性支气管）直接浸润周围肺泡、肺小叶乃至两侧肺，也可经局部淋巴系统转移至肺门、纵隔，和（或）经血行转移至其他肺小叶以至远处。当早期处于1～2cm直径的结节型局限病灶时，虽然病灶大小可多年无明显变化，而病灶内癌细胞密度会逐渐增加。一旦癌细胞经肺泡孔、肺泡管、呼吸性细支气管、终末支气管再向邻近处广泛转移，即可超越肺小叶，弥漫播散至肺段、肺叶甚至一侧或两侧肺，形成弥漫型细支气管肺泡癌。细支气管肺泡癌结节型又可分多发结节型（即多中心同时发生的肺部多原发性肺癌，但结节数量有限）和单发结节型（单中心），以前者较多见。单发结节型细支气管肺泡癌根据以上所述病理特点可与肺癌的其他腺型或其他腺癌肺转移者相区别。多发结节型细支气管肺泡癌只要注意以上病理特点也易与肺转移性腺癌鉴别。弥漫型细支气管肺泡癌大范围癌变区的肺泡腔内有多量黏液，许多病灶可因增大而融合成巨块病变。因弥漫型细支气管肺泡癌有如上述特点，也较易与其他弥漫性肺部疾病相鉴别。

【临床表现】

细支气管肺泡癌的临床表现差异较大，早期结节型常无症状，多为普查或健康检查发现；随诊时，其肺部病灶常可几年无变化，预后较好。弥漫型细支气管肺泡癌常有频繁咳嗽，初始为干咳，痰少，偶有少量血丝或小血点，或见少许血色黏痰，数周后咳嗽明显加重常呈阵咳，痰量随之增多，痰黏稠可呈丝状悬挂嘴边，胸闷、喘息，行动不便，进而出现呼吸困难。体检可发现病肺处干性和湿性啰音，可有发绀，不发热，呈阻塞性肺炎时可发热，并可因治疗退热，有时肺部感染性阴影可部分或全部吸收，由于X线胸部平片检查时对≤1．0cm的病灶可不易发现，因而随肺部肿瘤的大小及肺部感染的治疗情况可表现为可逆或不可逆性的肺部影像表现。然而，癌性病变不会因抗感染消失，抗感染治疗后症状暂时好转后仍可反复而再度发热。体检时偶可触及锁骨上淋巴结或发现少量胸腔积液。弥漫型细支气管肺泡癌的预后较差，可因癌灶侵袭范围大小而有显著差异。

【诊断与鉴别诊断】

（一）诊断

1．放射线胸部检查

（1）X线胸部平片检查：单发结节型细支气管肺泡癌的X线影像表现为孤立的小球状淡的结节阴影，有时阴影更淡如毛玻璃状、云絮状或羽毛状的肺浸润性改变，阴影内部有时可见到低密度的空泡征和细支气管充气征，癌灶可向外伸出细毛刺，个别伴有长而直的光芒状毛刺，周围可有较模糊阴影。其影像由病理改变而来，呈现癌变的肺泡内充满分泌物并可因分泌物黏稠而使近端细支气管不通畅使邻近正常肺泡内也可充填分泌物有关，但也可有部分肺泡和细支气管未被分泌物充填而出现空泡征和细支气管充气征；靠近脏层胸膜的癌灶可累及脏层胸膜，由于病灶内部坏死、固缩、瘢痕形成或肺内结缔组织增生可出现胸膜凹陷征（发生率肺癌约为20%～60%，肺结核瘤约40%～50%，故此征并不是肺癌的特征性影像）。结节型细支气管肺泡癌的影像表现与周围型其他病理类型肺癌不易鉴别，但较肺结核球的阴影密度淡，易与肺结核球鉴别。多发结节型细支气管肺泡癌属同时性多原发性肺癌，X线胸部平片表现为可明确计数的多个小球形阴影，从胸片上显示其球形阴影较肺结核球的密度淡，除非能见到细支气管充气征，难与肺部转移性肿瘤相鉴别，需结合临床详细资料，必要时还得依靠实验室诊断性检查以助确诊。弥漫型细支气管肺泡癌的病灶分布广泛，甚至双肺广泛分布小结节或小片浸润性阴影，并可见肺纹理增粗、增多、延长而僵直等细支气管、支气管病态影像，随着病程延长和病情加重，结节性或浸润性阴影增大增多进而可融合成大块性阴影，或因细支气管肺泡癌痰液黏稠可阻塞细支气管而形成阻塞性黏液嵌塞，可形成嵌塞以下小叶或肺段部分不张或完全不张，可出现分泌黏液充满其间，呈阻塞性肺炎样改变，也可有部分肺泡或（和）小叶或细支气管未被分泌的黏液充满而呈现空泡征或（和）支气管充气征。弥漫型细支气管肺泡癌需与血行播散型肺结核（有结核的特征性症候）、晚期矽肺（有矽尘接触史）、肺泡蛋白质沉积症（痰中可找到PAS染色阳性颗粒）、其他恶性肿瘤肺转移（绝大多数有其他恶性肿瘤病史）等肺部弥漫性疾病相鉴别。

（2）胸部CT检查：由于医学进展和设备更新，3代以上螺旋CT（SCT）可对胸部进行薄层或高分辨率扫描检查，可发现＜0．5cm直径甚至≥0．3cm的肺部小结节病灶，并能清楚地观察到结节内部和其周围的影像特征和血供情况。过去细支气管肺泡癌易误诊为肺结核，而最新的SCT能清晰分辨小结节病灶内部结构，还具有仿真内镜的功能。近几年来应用SCT发现了许多经术后病理证实的早期小结节型细支气管肺泡癌，其SCT影像表现为癌灶多位于肺野外周脏层胸膜下、形态不规则、呈斑块状或斑片状或星芒状，多数病例的病灶（最高可达80%）有细小圆形的空泡征或（和）细条状低密度影的细支气管充气征，病变密度常不均匀，CT值常小于160Hu，病灶边缘常有小锯齿征，周围无明确的卫星病灶，但稍大一些的癌灶与胸膜之间可有肺小叶部分不张和纤维增生和牵拉而呈胸膜凹陷征。弥漫型细支气管肺泡癌可有两种影像表现：①病变累及1个肺段、多个肺段或1叶肺甚至一侧全肺、多个肺叶；②病变广泛播及于两侧全肺。过去对弥漫型细支气管肺泡癌极少有手术机会，不易了解病理表现。近十年余来，解放军总医院总结了30例弥漫型细支气管肺泡癌手术后病理检查与CT影像的对照观察，可归纳为以下几个有特征的征象：①蜂房征：病灶内X线影像密度不匀，呈现蜂房状气腔，气腔直径大小不一，形态可为圆形，也可为多边形。其病理基础为癌细胞沿着肺泡、肺泡管不规则生长，但不破坏其基本结构，而使肺泡、肺泡管不规则增厚，又因肺泡管可由癌细胞增殖呈半阻塞状态，空气易于吸入而不易呼出，使肺泡和肺泡管充气胀大而呈蜂房征。②支气管充气征：细支气管肺泡癌与炎症不同，因细支气管壁癌细胞的生长不匀，使细支气管壁不规则增厚，凹凸不平，因而其管腔常呈普遍性狭窄。由于支气管广泛为癌细胞受侵及间质纤维组织增生而使支气管的影像较正常支气管增粗并显示僵硬和扭曲，更由于其与蜂房征同时存在，支气管充气并不与蜂房征相接而呈现枯树枝状；然而炎症性病变的支气管管径逐渐由粗至细，其所示肺纹理影像向远端延伸的走向自然而柔顺，可以此相互鉴别。③磨玻璃征：因受累的肺组织中扩大的肺泡内充满黏液蛋白性分泌物，X线影像密度呈现近似水样密度阴影中含有网格样结构，呈现磨玻璃样外观。④血管影像征：增强扫描前可见病变以肺段、肺叶分布，呈三角形的楔状阴影，密度均匀，边缘平直，偶可稍外凸或内凹，常不显支气管充气征，其三角形楔状阴影的尖端指向肺门，三角形影的对边与胸膜相对；当增强扫描后可见密度均匀一致的低密度区内有树枝状血管增粗的影像。⑤两肺弥漫分布的结节状与斑片状阴影：前者结节状的两肺弥漫性结节大小不相似、分布均匀、密度一致、境界较模糊，应与粟粒性肺结核、肺部粟粒型组织胞浆菌病相鉴别，后者两肺弥漫分布的斑片状阴影大小不匀、分布不均、常以下肺野为主，病灶部可有纤维化改变和钙化灶并有时具特征性分层钙化和中心钙化，结合临床表现和组织胞浆菌素皮试和血清学等检查，鉴别应无困难。慢性血行播散性肺结核的病灶阴影也呈大小不均、分布不匀、但常以上肺野为主，结合临床和结素试验及痰检仍较易鉴别。肺泡蛋白质沉着症的肺泡内沉积高蛋白和类脂质的颗粒样物质而早期的肺泡壁和间质在病理上无异常改变，影像上难与弥漫型细支气管肺泡癌，但痰中含有高蛋白和类脂质的颗粒样物质呈PAS染色阳性和显示双折射结晶体，可以与细支气管肺泡癌鉴别。

（3）磁共振检查（MRI）：由于MRI价格较贵，通常对肺部进行SCT已能达到检查目的，且MRI对病灶内部结构如空洞、坏死、钙化、空泡征、细支气管充气征等发现率远不如SCT，但当需要了解癌灶侵犯血管范围和程度、癌灶侵犯隆突的情况、左侧纵隔淋巴结尤其是主动脉窗淋巴结的转移情况、肺癌阻塞支气管的远端实变部分是否为肺不张或阻塞性肺炎还是肿瘤本身等的鉴别方面，MRI有其独特的诊断价值。

（4）正电子发射型计算机断层扫描（PET）检查：18　F－FDG（18　F－氟代1脱氧葡萄糖）是同位素18F标记的D－葡萄糖类物质，可自由通过细胞膜在正常的糖酵解中被已糖磷酸酶磷酸化，致使18　F－FDG的结构改变而不能再自由返回细胞外。因恶性肿瘤细胞较正常细胞糖酵解增加和糖酵解酶活性增高，致使FDG在恶性肿瘤细胞内积聚明显增多。18FDG作为PET的示踪剂，可显示恶性肿瘤细胞所在部位和其活跃程度。借此可对恶性肿瘤定位和了解有无转移，以利恶性肿瘤诊断、分期和决定治疗方案以及判断治疗疗效，但也应重视PET有一定的假阳性和假阴性。

2．实验室诊断性检查

（1）痰脱落细胞检查：这是简便、有效、无创的检查方法。对结节型细支气管肺泡癌的阳性率低，对弥漫型细支气管肺泡癌的阳性率较高，痰检次数与阳性率成正相关。有采用Sacummuno浓集法检查和沈阳医科大学“PAT”蓄痰集检法以提高阳性率。由于细支气管肺泡癌的癌细胞分化程度较好，但镜下仍可识别，准确率约在85%左右。

（2）纤维支气管镜检查：对细支气管肺泡癌进行纤维支气管镜检查的可见阳性病变的发现率极低，常需进行经纤维支气管镜肺活检（TBLB）。在电视透视下经纤维支气管镜将活检钳送到病变部位的准确性更高，在电视透视下夹取病肺组织，每侧病肺在不同病变处以夹取5个左右组织小块送病理检查的阳性率较高，可达85%左右。有利于弥漫性肺部疾病的诊断和鉴别诊断。

（3）肿瘤标志物检查：对肺腺癌阳性率高的肿瘤标志物都可选用以辅助诊断和监测病情变化以及治疗疗效，常选用CEA、CA125、CA19－9等，找到阳性指标后定期复查。

（二）鉴别诊断

弥漫型细支气管肺泡癌与肺泡蛋白质沉积症有时在X线影像上相似，难于鉴别，但通过痰的病理检查找寻痰中PAS染色阳性颗粒及双折射结晶体可得到确诊。单发结节型细支气管肺泡癌与肺错构瘤在胸部平片上可相似，然有时肺错构瘤可出现特征性钙化斑点或斑片有利诊断，在SCT上较易见到两病的影像特征，更利于诊断，然而也会遇到无特征性影像难以鉴别，必要时需将手术切除标本经冰冻切片或蜡埋切片染色检查后才能确诊。细支气管肺泡癌与矽肺、肺部转移性肿瘤的鉴别，可在认真了解职业史和病史后得到有力帮助。肺癌和肺结核都是老年人的多发病，有时在X线影像上相似，难于确诊；有时细支气管肺泡癌和肺结核可以同时存在，如未出现特征性影像，鉴别肺结核与肺癌有一定难度，必需由临床全面了解病情和必要的实验室检查并严密观察甚至进行严格的规范的试验性治疗才能有助诊断（表33－2）。

表33－2　弥漫型细支气管肺泡癌与血行播散性肺结核的鉴别

【治疗与预后】

细支气管肺泡癌的治疗总体上应重视综合治疗，然对其不同临床型期的治疗计划也有很大差异。

（一）结节型细支气管肺泡癌

结节型细支气管肺泡癌的单发结节型经X线和临床确诊并证实无淋巴、血行转移或虽有淋巴转移仍符合手术治疗条件、无手术禁忌证者，应首选手术治疗，尤其是癌灶直径≤2cm又无淋巴结转移和胸膜受侵者，Ⅰ期术后失败率通常为25%～35%。Breathnach报道：Ⅰ期细支气管肺泡癌手术治疗的5年生存率可高达83%，但经中位随访6．2年仍有12／33（36．4%）复发。许多外科专家认为：细支气管肺泡癌的癌细胞分化较好，化疗疗效会不够好且化疗不良反应较大，ⅠA期术后不需化疗。但是在较短一段时期内，我们遇到2例单发结节型细支气管肺泡癌经境外名医院名医师作肺叶切除手术后诊断为ⅠA期、支气管切缘未见癌细胞，坚决认为不必作术后化疗，但不久发现转移。其中1例术后9个月有双下肢骨关节痛，经不同的两个著名医院骨扫描检查都诊断为骨转移，而对其治疗提不出具体措施。1个月后再经我们检查发现除有7个骨转移病灶外，还发现脑转移灶19个、肺部病灶3个，经过中西医药综合治疗14个月后经PAT检查全身已无病灶发现。另1例细支气管肺泡癌术后病理诊断属ⅠA期，切缘和胸膜无癌细胞，外科确定术后不需化疗，18个月后胸部CT发现肺部有2个小病灶，经VCMM（长春新碱＋环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋丝裂霉素）适中剂量脉冲式治疗不良反应较小，病灶消失，仍加放疗，但以后未能按计划治疗只进行不规则化疗，2年余后仍复发，3年余后尚能坚持工作。鉴于恶性肿瘤微小癌灶愈小G0期癌细胞愈少，对化疗敏感性增高，化疗疗效相应会提高，又因适中剂量脉冲式化疗加中药扶正、补血等治疗可明显减轻化疗不良反应并可提高化疗疗效，术后早期化疗有利肃清癌细胞，若术后遗留癌细胞则会为以后复发留下病根。笔者提倡如肺结核接受手术者治疗前后加用抗结核药以提高手术治愈率一样，对肺癌也因选用敏感化疗药适中剂量（大剂量化疗并不易杀灭G0期癌细胞）组成联合化疗方案进行合理的脉冲式化疗（适当间歇有利更多杀伤癌细胞而降低化疗不良反应）并加中西辅助药物，应有合理间歇和合理长期化疗和免疫治疗，以期彻底清除G0期癌细胞并恢复免疫功能，有望进一步提高治愈率。以上说明细支气管肺泡癌术后化疗存在着不同观点，有待更多临床研究和医学实践以求统一。

（二）弥漫型细支气管肺泡癌

单个肺段、肺叶的弥漫型细支气管肺泡癌如无他处转移、无手术禁忌证者，应争取手术治疗。仍应如结节型细支气管肺泡癌手术治疗前后适当进行合理的脉冲式化疗并加中西辅助药物，有利彻底清除G0期癌细胞并恢复免疫功能，仍有望进一步提高生存率。

弥漫型细支气管肺泡癌Ⅳ期对化疗仍可有较好疗效，应认真找寻有效联合化疗方案进行合理的脉冲式化疗为主并加用中西药物辅助以减轻化疗不良反应并提高化疗疗效。一定严格贯彻合理间歇的长期有效联合化疗和合理支持治疗。化疗前后X线胸部平片认真比较并选定阳性肿瘤标志物定期监测辅助判定治疗疗效。化疗间歇期选用不良反应小的抗癌药继续治疗，以期彻底清除G0期癌细胞并恢复免疫功能，仍有希望进一步提高生存率。笔者在山东济宁市遇到1例双肺弥漫型细支气管肺泡癌，因干咳、胸闷2月余于1998年10月胸片发现两肺弥漫型病灶已右上肺较多，经纤支镜肺活检由2个医院病理科高级医师确诊细支气管肺泡癌，曾在他院经CE（卡铂＋足叶乙苷）化疗后症状一度好转，胸片示病灶缩小，然化疗不良反应较大以至间歇期过长，于1999年5月病情反复，咳喘、轻度发绀、步行时呼吸困难，经选用VCMM（长春新碱＋环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋丝裂霉素）化疗，适中剂量每周两组药共4周化疗加用中西药辅助治疗后肺部巨型癌灶缩小，双肺弥漫性病变好转，而化疗不良反应不大，咳喘减轻，步行已无呼吸困难，休息3周后再次化疗，间歇期加服双环铂，经治疗11个月后肺部病灶明显好转。然因2000年5月以后失去联系，病人自服外地中成药治疗，花费也不小，7个月后症状明显加重，胸片示两肺中上部巨块型融合性病灶。再经化疗后又好转，追踪至2001年3月笔者撰稿时还存活。该细支气管肺泡癌Ⅳ期病人已生存29个月以上（通常ⅢB及Ⅳ期的中位生存期为6～10个月）。说明即使双肺弥漫型细支气管肺泡癌晚期病人如能精心治疗是可以大大延长生存期并可设法减少经济负担的。但是偏信某种中成药治疗又不定期复查易走入歧途而使病情恶化。这一深刻经验教训值得重视。

对双肺弥漫型细支气管肺泡癌，曾因其癌细胞分化程度高，限于肺内气道和淋巴系转移，过去十余年试行肺移植治疗，但疗效差，易出现肺部转移而失败。近几年来倾向作心肺移植，有的在肺移植失败后还再次作心肺移植，Paloyan报道2例，其中1例已存活4年以上，并无复发或转移发现；另1例16个月后死亡，但尸检并未发现复发或转移。故对双肺弥漫型细支气管肺泡癌作心肺移植值得进一步研究。

（查人俊　李丹彤　郑　丽李万亭　王莞尔　王淑敏）

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