肺部给药剂型

1.干粉吸入剂(粉雾剂)

干粉吸入剂(Dry Powder Inhala-tions，DPI)是当前给药系统的研究热点之一，DPI无需任何抛射剂，靠患者的自主呼吸使药物粉末同步进入呼吸道，可达到肺部定位给药。随着药物微粉化技术和给药装置的不断进步，干粉吸入剂的类型和数量不断增多。

(1)粉雾剂的研究关键能否到达肺泡是粉雾剂开发的技术关键。可溶性的药物可能很快被肺组织溶解，不溶性的药物难于吸收，此外还要求到达肺泡的药品没有刺激性，保证对病人安全，且即使多剂量给药也无潜在性损伤。

1～3μm是肺泡应用的合适粒径。还要求粉体泡松，溶解性好，与气管表面没有静电，堆密度小，形态为球形，不能为针状结晶，休止角小于3°，这样的粉体学特征构造是粉雾剂的最合适选择。

药物和辅料需要进行微粉化处理，常用的微粉化工艺有研磨法(球磨机、能流磨)、喷雾干燥法以及重结晶法。在微粉化工艺中，对微粉化过程(饲料的速度、空气压力、空气流速、颗粒粉碎循环时间、粉末的粒度、主药高温降解情况以及可能的微生物污染等)应该进行详细的研究，特别对于多晶型的药物，在使用研磨法进行微粉化处理时，对药物晶型的变化应进行详细的考察。在利用喷雾干燥法进行微粉化处理，需要注意药物在溶剂中晶型和溶剂化物的产生，同时对于此过程可能产生的水分或其他有机溶剂也需要在处方筛选时控制。此外，有必要了解微粉化后的粉末的粒度分布、流动性、堆密度、表面电荷、粉末表面的形态等粉体学特性。

(2)粉雾剂处方设计粉雾剂按照处方组成可分为单剂量型(胶囊型和泡囊型)和多剂量型(储库型)两种。根据药物与辅料的组成，粉雾剂的处方一般可分为:①仅含微粉化药物的粉雾剂;②药物加适量的辅料，如润滑剂和助流剂，以改善粉末之间的流动性;③一定比例的药物和载体均匀混合体;④药物、适当的润滑剂、助流剂以及抗静电剂和载体的均匀混合体。载体要求是无毒惰性、能为人体接受的可溶性物质，常见的载体有乳糖、葡萄糖、木糖醇、阿拉伯胶等，其中乳糖用得较多。当药物剂量很少时，载体还起着稀释剂的作用。

近十年来，粉雾剂迅速发展，除粉末吸入装置日益增多外，品种也从单一的哮喘治疗药向抗生素(如妥布霉素)、生化药物及基因药物发展，并有多种复方粉雾剂上市，有望在将来大展身手。

(3)粉雾剂的装置胶囊型吸入装置是第一代吸入装置，一般将胶囊安装在装置中，由装置中的刀片或针刺破胶囊，吸气使得胶囊在装置中快速转动，药粉释出进入呼吸道。该装置结构简单，携带、清洗方便。不足之处在于其为单剂量给药，患者需自行装药，装置无防潮设施，依赖于胶囊壳的质量，药物剂量较小时需加入附加剂。

泡囊型吸入装置将药物按剂量安装于铝箔的水泡眼中，装入吸入装置，刺破铝箔，吸气药粉释出。该装置防潮性能较好，且患者无需自行安装药物，使用方便。

贮库型吸入装置将多剂量药物贮存于装置中，用时旋转装置，单剂量药物释出、吸入。该装置患者无需自行装药，使用方便。

粉末雾化装置将药物贮存于装置中，用药时按动装置开关，定量药物雾化成气溶胶，由患者吸入。药物粉末经雾化处理，药物粒子分散均匀，有利于药物在肺部沉积。

2.气雾剂

由药物、附加剂、抛射剂、耐压容器和阀门组成。常用的附加剂包括潜溶剂、乳化剂、助悬剂、增溶剂等。

抛射剂是喷射药物的动力，有时兼作药物的溶剂和稀释剂。理想的抛射剂为适宜的低沸点液体气体，常压下沸点低于室温，常温下蒸汽压大于大气压，当阀门打开时，急剧气化产生压力，将药物以雾状微粒喷出。

目前常用抛射剂有:

①氢氟烷烃(hydrofluoroalkane，HFA)类:不含氯，不破坏大气臭氧层，对全球气候变暖的影响明显低于氯氟烷烃类，在人体内残留少，毒性低。如四氟乙烷、七氟丙烷;②二甲醚(dimethyl ether，DME):二甲醚又称甲醚，有很好的水溶性，较好的安全性能，但由于其蒸气压较高，一般不单独应用;③压缩气体:常用的有二氧化碳、氮气等，此类抛射剂化学性质稳定，不燃烧。但其液化气体常温下蒸汽压过高，对耐压容器耐压性要求高，目前基本不用于气雾剂，多用于喷雾剂;④碳氢化合物:常用丙烷、正丁烷等，此类抛射剂易燃烧、爆炸，不宜单独使用，常与其他抛射剂混合使用。

实际应用中单一的抛射剂往往很难达到用药要求，故一般多采用混合抛射剂，并通过调整用量、比例来达到调整喷射能力的目的。

3.微球制剂

生物可降解的聚合物微球作为肺部控释给药载体得到了广泛关注。气化微球在肺内的沉积使起全身作用的药物能够缓慢释放，并且避免了药物被酶水解。通过改变制备工艺参数，如大小、形态、孔隙率等可以得到满足一定要求的微球制剂，要使药物在肺内有效沉积应该控制粒子大小约为2～3μm。

4.固体脂质纳米粒

固体脂质纳米粒(solidlipidnano parti-cales，SLN)作为肺部药物传输系统尚未得到充分开发。但肺部中药物从SLN中的释放具有诸多优点，如可控制释药、长释放时间;与聚合物纳米粒相比，SLN降解速度快;同时SLN耐受性好，易被肺部巨噬细胞摄取，可用于治疗单核巨噬细胞系统疾病。因此SLN肺部给药系统将是一个有待深入发展的领域。

5.脂质体

脂质体主要由卵磷脂组成，而磷脂是肺泡表面活性剂的重要成分，因此脂质体特别适合用于肺内控释给药，是目前研究较多的肺内给药系统。研究表明，将药物包入脂质体可延长药物在肺部的滞留时间，副反应发生率低，耐受性好，安全性高。近年来，许多药物用脂质体作为肺部给药载体，包括抗癌药、肽类、酶类、基因、抗哮喘药和抗过敏药等。

将药物包裹入脂质体后肺部给药，不仅能有效地减少药物对呼吸道和肺部的刺激性和毒性，增加药物疗效，还可使药物通过磷脂双分子层缓控释放，克服了以往气雾剂吸收快，必须频繁给药的弊病。除阿米卡星、三氮唑核苷等小分子药物外，脂质体还是胰岛素、激素、免疫调节剂、基因等大分子携带进入体内的有效载体，尤其是在基因工程上的运用，为其肺部给药开拓了更为广阔的前景。随着研究的进一步深入和作用机制的进一步证实，脂质体肺部给药在临床上将获得越来越广泛的应用。

肺内沉积量是反映药物能否有效地发挥药效的重要指标，而进入呼吸道的药物颗粒的大小及形状则是影响肺内沉积量的重要因素，这就要求脂质体的药粒保持适当的粒径范围，以便有效地到达作用部位。脂质体肺部给药的稳定性措施:①直接制备脂质体气雾剂给药:研究者试用磷脂乙醇液或磷脂-氯氟碳(phospholipid-chlorofluorocarbon)混合液置于加压容器中，直接喷雾制备脂质体气雾剂给药;②吸入脂质体冻干粉末:吸入脂质体冻干粉末主要是采用加入冰点保护剂、冷冻干燥或喷雾干燥进行脂质体分散体的脱水，解决脂质体的长期储存稳定性问题;③脂质体混悬液雾化给药:脂质体肺部给药研究最多的是脂质体混悬液通过喷雾器雾化后肺部给药。