经鼻给药的特点和影响因素

1.特点

鼻黏膜给药无胃肠道降解作用;无肝脏首过效应;药物吸收后直接进入体循环，可达到全身治疗的目的;药物吸收迅速，给药后起效时间快，生物利用度高，某些药物经鼻给药的生物利用度接近100%，大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方法的应用来提高;一些胃肠道难以吸收的药物经鼻给药效果较好;可避免长期皮下注射引起局部组织过敏、变性或坏死;给药方便，易于被患者接受。

2.鼻黏膜给药的影响因素

(1)生理因素①鼻黏液:鼻黏膜表面覆有一层黏液，称为“黏液毡”，黏液毡由于纤毛运动、自身牵引力及吞咽动作，使其不断向下向后移动至鼻咽部;黏液毡约每10min更新一次，这将影响到药物在鼻腔中的滞留情况;②pH值:正常成人鼻腔的pH值范围在6.6～7.1之间，这是药物经鼻给药的限制条件之一;③酶:鼻腔分泌物中有许多酶存在，参与药物的代谢，鼻腔中的还原性辅酶I细胞色素P450酶的含量较肝脏高3～4倍，能产生一种“伪首过效应”;④结构:鼻黏膜的厚度、脂质双分子层的结构也是影响鼻黏膜吸收的重要因素;⑤疾病:当感冒等疾病影响到鼻黏膜的生理功能时，鼻黏膜纤毛的清除功能也会受到影响，进而影响到药物在鼻腔中的滞留时间和吸收情况。

(2)药物的理化性质①药物分子量:药物分子量的大小与其鼻内的吸收程度有着密切的关系，通常分子量小于1000的化合物鼻腔给药生物利用度较高，但在有吸收促进剂存在的情况下，药物的分子量大于6000也能获得较好的吸收。多肽类药物通过鼻腔途径的吸收机理目前尚未阐明，许多药物的生物利用度与分子量有密切关系;②药物的pKa值:药物在鼻黏膜内的扩散很大程度上受到药物解离度的影响，分子在非离解pH值条件下吸收最好，部分解离时吸收较好，如果完全解离后，吸收最差。药物非解离部分的多少，取决于药物的解离常数和体液的pH值。脂溶性大的药物容易吸收。鼻黏膜与大多数生物膜一样，具有“脂质筛”特性，脂溶性大的药物容易通过，并且药物的油(辛醇)-水分配系数与其吸收率常数之间存在良好的线性关系;③溶液的pH:正常人的鼻腔分泌液pH值为5.5～6.5，鼻用制剂的pH值不超过7.0;④药物的浓度和制剂的黏度:多数药物的鼻腔吸收随药物的浓度增加而增大，少数药物例外。增加药物溶液的黏度，可以降低鼻纤毛清除率，提高生物利用度。

(3)鼻黏膜给药的剂型剂型的改变能够影响药物在鼻腔中的滞留时间以及药物与鼻黏膜的接触程度，从而改变药物的鼻黏膜吸收。鼻腔给药的常用剂型有滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、粉末剂和微球制剂。

滴鼻剂的制备方法简单，成本低，是常用的鼻用制剂之一。但由于鼻纤毛的清除功能，药液在鼻腔内的滞留时间仅有15～30min，因此在一定程度上影响了药物的吸收和疗效。

喷雾剂给药后，药物分散均匀并以微小的液滴与鼻黏膜接触，药物的吸收比较完全。

微球制剂是目前研究最多的鼻用剂型，它有很强的生物黏附性，药物在鼻腔部位的滞留时间可延长至4h。此外，微球剂还能保护药物不受酶的代谢，因此，在很大程度上提高了药物的生物利用度。

(4)吸收促进剂吸收促进剂可以促进药物的经鼻吸收，常用的有合成的表面活性剂、胆酸钠类、环糊精类、脂肪酸类、磷脂类、环形肽类等。

吸收促进剂对鼻纤毛有一定的毒性，有的损伤甚至是不可恢复的，因此要求人们使用对鼻纤毛毒性小的吸收促进剂，并且在制剂研究时考察其对鼻纤毛摆动频率及鼻黏膜上皮生理结构的影响。

吸收促进剂的作用机制:降低黏膜层黏度，提高黏膜的通透性;抑制药物作用部位的蛋白酶水解的作用;与鼻黏膜相结合，改变黏膜的结构;改变鼻黏膜的电位和阻抗，增加细胞间的通透性;加速鼻黏膜处血流速度，提高膜两侧药物的浓度梯度。具体促进剂的机制分述如下:

①胆酸盐及其衍生物:在鼻黏膜的上皮细胞中形成暂时性的亲水性的跨细胞膜通道;与多肽类药物结构中正电荷的残基形成离子对，使得分子具有一定的脂溶性;螯合细胞间隙中的Ca2+，产生细胞间隙通道;降低制剂和鼻腔黏液层的黏度;抑制药物作用部位蛋白酶的水解;②环糊精:包合提取细胞膜的脂溶性成分，使膜通透性增大;诱导膜上形成孔道，以增加细胞间转运或透细胞转运;减小黏液层的黏度，增加膜的渗透性;③壳聚糖:具有良好的生物黏附性能，壳聚糖是一种阳离子聚合物，结构中的氨基可以与细胞膜中的阴离子成分结合，形成一条细胞旁路通道。