利尿药应用于心力衰竭治疗已有40多年的历史，是有效缓解急性发作症状的首选药物，但越来越多的研究证实，利尿药在心力衰竭治疗中可产生各种不良反应，这种情况不容忽视。此外，利尿药也广泛用于高血压的治疗中，国际上几个重要的高血压指南均推荐噻嗪类利尿药作为初始治疗的一线药物，并作为联合降压治疗方案的基础用药。然而，随着新型降压药物的出现以及使用噻嗪类利尿药引起的糖脂代谢异常和电解质紊乱等不良反应，利尿药治疗心力衰竭和高血压的地位正受到质疑和冲击。
一、利尿药的作用机制和分类
根据作用部位、作用机制和药效的不同，利尿药分以下几类：襻利尿药、噻嗪类利尿药、保钾利尿药、碳酸酐酶抑制药和渗透性利尿药。
1.襻利尿药（钠／钾2氯离子共转运体抑制药） 代表药是呋塞米。通过结合亨氏襻升支粗段的Na＋-K＋-2Cl－共转运泵的Cl－结合部位，阻碍NaCl的重吸收而起到利尿作用。该药作用位点是Na＋重吸收率最高（达20%～30%）的部位，因此随着药物剂量增加，尿钠排泄增多，利尿作用增强，达到最强效的利尿作用。
2.噻嗪和噻嗪类利尿药（钠／氯离子共转运体抑制药） 代表药是氢氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺等。主要作用于远曲小管和集合管，通过阻断Na＋-K＋-Cl－共转运体，阻碍NaCl的重吸收而产生利尿作用。同时Na＋排泄增加造成Na＋-K＋交换增加，K＋丢失增多，易引起低钾血症。远曲小管重吸收的Na＋仅为5%。因此噻嗪类利尿药的利尿作用是有限的，属于中效利尿药。
3.保钾利尿药（上皮钠离子通道抑制药） 代表药是阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯等，主要通过两种机制发挥利尿作用。阿米洛利和氨苯蝶啶直接阻碍Na＋和K＋、H＋的交换而起作用；此外，Na＋和K＋、H＋的交换还能通过醛固酮的调节而发生。螺内酯通过阻断肾上腺皮质激素受体使醛固酮失去调节作用，从而间接发挥利尿作用。
4.碳酸酐酶抑制药 代表药是乙酰唑胺。主要作用于近曲小管，抑制H＋的形成，使NaHCO－3排泄增多而利尿。但是近曲小管各段对Na＋重吸收有代偿性增强，因此碳酸酐酶抑制药的利尿作用比较弱。此外，由于碱基的丢失，易造成代谢性酸中毒，故该类药物在临床中很少使用。
5.血管升压素拮抗药 Tolvatan，作用于集合管，抑制水通道对水的重吸收，可引起高钠血症，尿崩症。
6.渗透性利尿药 以甘露醇为代表，它不被肾小管重吸收，维持管腔的高渗性，从而削弱近曲小管和升支粗段重吸收钠的能力而起到脱水利尿作用。
二、利尿药在急性心力衰竭和高血压治疗中新的循证医学证据
美国国家心肺血液研究所心力衰竭临床研究网络中心开展了一项多中心、随机对照研究探讨利尿药在急性心力衰竭（ADHF）中的使用，即利尿药最佳治疗策略评估（DOSE）研究。DOSE研究在美国和加拿大的9个地区的临床中心随机入选308名住院的有症状和体征的ADHF患者，采用2×2析因分析，患者随机分为静脉推注Q12h组、持续静脉滴注组或1倍口服剂量组、2.5倍口服剂量组。大剂量强化呋塞米治疗指2.5倍平日口服剂量，小剂量呋塞米治疗指1倍平日口服剂量，48h后患者可以根据临床需要改为口服利尿药或加大50%剂量。所有患者呋塞米的基线应用剂量为131mg／d。主要复合终点是指随机入组后72h之内患者症状的改善和血肌酐的变化。由于是根据患者的主观感受对临床症状进行评估，故DOSE研究采用了双盲模拟研究方法以尽量减少偏移，所有患者均同时给予静脉推注和静脉滴注，一种为呋塞米，另一种为盐水。2010年3月16日在美国亚特兰大举办的美国心脏病学会第59届年会上，DUKE大学的G.Michael Felker教授公布了DOSE研究结果。研究发现：高剂量强化呋塞米治疗在增加尿量、降低体重、改善症状上有优于低剂量组的趋势。死亡、再住院或急诊就医等联合事件的发生率两组无显著差异（风险比0.83，95%CI：0.60～1.16，P＝0.28）。72h内血肌酐升高大于0.3mg／dl的患者百分比低剂量组显著低于高强化剂量组（14%vs 23%，P＝0.04），但这种变化是暂时的，因为两组患者血肌酐变化相似（0.04mg／dl vs 0.08mg／dl，P＝0.21）。同时低剂量与高剂量呋塞米强化相比半胱氨酸蛋白酶抑制药C水平总体上无显著差异。
迄今为止进行的最大规模的随机、盲法研究，抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验（ALLHAT），对包括每日剂量为12.5mg氯噻酮的初始治疗，与包括氨氯地平、赖诺普利或多沙唑嗪组成的疗法进行了比较。42 418名高危研究参与者的年龄≥55岁，其中35%为黑人。多沙唑嗪治疗由于心力衰竭事件的发生率显著高于氯噻酮，而被提前中止。在研究结束时，氯噻酮组与任何其他治疗组之间的复合主要终点（致死性冠心病或非致死性心肌梗死）发生率无显著差异。然而，就数项事先定义的次要终点而言，包括心力衰竭（对比氨氯地平和赖诺普利）和卒中（对比赖诺普利），氯噻酮都较为优越。ALLHAT试验延长十年的最新数据显示，较之于利尿药对糖代谢潜在的不良影响，氯噻酮强大的降压效果更为重要。例如，糖尿病和肾小球滤过率在60～90ml／min的患者，如果用氨氯地平或赖诺普利替代氯噻酮治疗，其终末期肾病的发生率高70%。与其他药物相比，随访中发生了糖尿病的患者，氯噻酮治疗组心血管事件和病死率均较低。因此，ALLHAT研究的后续分析证实，虽然应用氯噻酮治疗时可能增加低血钾、血脂异常和胰岛素抵抗发生率，但这些不良反应并未对主要终点事件的发生率造成影响。
三、利尿药对微量营养素的影响
利尿药对机体的营养状态有决定性影响。所有的利尿药通过肾促进水钠排泄。基于不同的作用部位，利尿药增加钾、氯、钙、CO2和镁的排泄，由此引起肾前性氮质血症、酸碱平衡失调、神经损害、糖耐量减退、耳毒性、间质性肾炎、急性胰腺炎和肌病（表111-1）。
表111-1 利尿药引起的微量营养素缺乏
襻利尿药作用于肾小管升支从而抑制钠、钾、氯的协同转运，应用袢利尿药可引起钙、镁、钾、锌、维生素（B1，B6，C）的缺乏。2001年第55版《内科医生案头参考书》要求给予襻利尿药时应监测血清电解质（指钙、镁、钾）。Sucki等报道静脉应用呋塞米可成功治疗高钙血症。Ryan等发现用呋塞米治疗充血性心力衰竭引起钾、镁水平下降。Schwinger等建议用襻利尿药治疗充血性心力衰竭时应补充电解质。在一个病例对照研究中，Lucker等报道在钾、镁缺乏的患者中应用呋塞米进一步引起细胞内钾、镁的严重缺乏。Quamme综述中指出呋塞米不但抑制镁的主动吸收，同时增加肾镁的排泄。Seligmann等偶然发现一例接受呋塞米治疗的心力衰竭患者出现维生素B1（硫胺素）的缺乏。另一研究发现，接受呋塞米治疗至少3个月后，在改善左心室功能的同时，可在6周内引起硫胺素减少，减少量为200mg／d。Rieck等发现在健康志愿者中，呋塞米1mg，3mg，10mg使硫胺素的排泄加倍，给药后18h才回到基线水平。Brady等通过红细胞转酮醇酶活性系数分析（ETKAC）发现，在接受襻利尿药治疗的38例充血性心力衰竭患者中，硫胺素缺乏和不足的发生率分别高达21%和25%。Suter和Vetter推测在高危患者（老年人和嗜酒者）中长期应用利尿药可能会引起亚临床的硫胺素缺乏，反过来可能通过代谢方面的作用导致心力衰竭的发病和恶化。在一个回顾性的研究中，通过分析住院和门诊患者的ETKAC，Suter在149例老年住院患者中发现硫胺素缺乏风险增加与呋塞米使用高度相关。进一步的研究发现低剂量的硫胺素治疗可预防脚气病。Zangen等发现呋塞米培养的心肌细胞抑制细胞摄取硫胺素。在独立的研究中，Mydlik等发现慢性肾衰竭的患者静脉注射20mg呋塞米可增加小便中维生素C、维生素B6的排泄，作者建议长期接受大剂量呋塞米治疗的慢性肾衰竭患者应监测血浆维生素C、维生素B6。
噻嗪类利尿药的主要药理作用是抑制远曲肾小管钠和氯的转运。众所周知，噻嗪类利尿药能引起镁、钠、钾的排泄。Franse等分析SHEP试验的数据后发现，利尿药治疗1年后有低钾血症与没有低钾血症的患者相比，没有获得相似的心血管事件的减少。已表明噻嗪类利尿药抑制辅酶Q10催化琥珀酸脱氢酶氧化酶和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶，后二者在心脏线粒体能量生成中发挥重要作用。在两个独立的研究中，Reyes等发现长期的噻嗪类利尿药治疗可导致锌缺乏，该研究组进一步强调监测锌缺乏患者症状和体征的重要性。另一研究发现长期（6～36个月）应用噻嗪类利尿药可以引起患者头发中锌含量的减少，作者指出锌减少可能是小便中锌的排泄增加所致。噻嗪类利尿药引起的其他营养素紊乱包括：高三酰甘油血症、高脂血症和胰岛素抵抗。
保钾利尿药（PSD）增加小便中钙、钠、锌和叶酸的清除。Hanze等报道氨苯蝶啶增加小便中钙的清除。同样有研究发现氨苯蝶啶完全抑制小鼠空肠叶酸的吸收。Jossten和Pelemans报道一例应用氨苯蝶啶的老年患者出现巨幼红细胞贫血，推测是氨苯蝶啶引起的叶酸缺乏所致。Lambie和Johnson建议使用叶酸拮抗药（包括氨苯蝶啶）的患者，补充叶酸可预防巨幼红细胞贫血。PSD引起的其他营养素缺乏相关的不良反应包括低血钾、尿素氮升高、糖耐量减退和胃肠道功能紊乱。
四、微量营养素缺乏可能导致的不良反应
利尿药可引起钾、镁、锌、钙、维生素B1，维生素B6，维生素C减少且抑制叶酸、辅酶Q10的生成。这些微量营养素缺乏能引起有害的不良反应。其中一些不良反应是心血管事件的危险因子。下面简要讨论其中一部分微量营养素缺乏相关不良反应。
简单地看一下这些微量营养素的物理化学功能对心血管生理的影响。钾是维持正常心脏传导功能的必需电解质。镁参与机体不少于300个代谢反应。基于此种原因，其不良反应的临床表现呈多样性。一些临床症状包括：异常心电图、心律失常、血脂增加、血小板聚集增强，甲状腺功能异常、骨骼矿化不良、情绪变化、运动失调以及其他的神经肌肉表现（如：深部腱反射减退、肌阵挛、肌痉挛）。此外，众所周知，镁有轻微的钙通道阻滞和肌肉松弛作用，因此，镁缺乏会导致心血管症状。
锌作为碳酸酐酶（一种调节体内酸碱平衡的酶）的辅酶有助于调节组织的pH值。此外锌还协助超氧化物歧化酶（有强大的抗氧化作用）发挥作用。过氧化作用不良与心血管风险增加有关。锌还是胰岛素多肽的分子中心。糖尿病患者常存在锌缺乏。此外，胶原交联的形成也离不开锌。基于此，锌缺乏会导致动脉壁变薄。
钙调节心血管平滑肌的紧张度且是正常神经传导所必需的。钙缺乏会导致高血压、慢性肌肉痉挛和肌肉痛、关节痛、骨骼矿化不良、情绪抑郁。
叶酸和吡哆醇在同型半胱氨酸的代谢中发挥重要作用。同型半胱氨酸升高是心血管疾病的独立危险因子。血浆半胱氨酸浓度增加与缺血性心脏病及脑卒中关系密切。叶酸和吡哆醇与维生素B6、维生素B12一样，是影响血浆高半胱氨酸浓度的主要因素。在血管成形术后的患者中进行的一项安慰剂对照、随机试验显示：每天摄入叶酸1mg，维生素B610mg、维生素B1 2 400μg可以减少心血管不良事件的发生。叶酸还在调节ω-3脂肪酸中起重要作用。ω-3脂肪酸减少增加组织的炎症反应并且是心血管疾病的危险因子，ω-3脂肪酸保护心脏的作用与其抗血小板、抗炎以及高浓度时可降低血浆三酰甘油有关。吡哆醇在血细胞的形成中必不可少。吡哆醇调节血清电解质平衡从而影响心脏和神经的传导性。维生素B1辅助心脏能量的产生且有助于调节组织乳酸的生成。维生素B1缺乏能引起心力衰竭、肌肉痛、活动耐力下降。活动耐力下降能抑制人的运动能力，反过来导致久坐的生活方式。缺乏足够的运动也是心脏病、高血压、高脂血症的危险因素。
维生素C是强有力的抗氧化剂，在体内胶原的生成中具有重要作用。维生素C缺乏与胆固醇升高有关。维生素C通过激素的生成（如糖皮质激素和醛固酮）维持肾上腺的功能。
辅酶Q10是体内所有细胞能量生成的基础，心肌细胞线粒体持续产生能量尤其依赖辅酶Q10。辅酶Q10缺乏与心肌病、高血压、心力衰竭有关。
五、如何减少利尿药引起的微量营养素缺乏？
尽管缺乏结论性的数据来决定是否在原发性高血压患者的治疗中常规补钾、或给保钾利尿药、或者两者联合来降低严重的低钾血症发病率和病死率，但还是推荐把血清钾维持在3.5～5.0mEq／L。然而，对于心力衰竭患者，建议维持血清钾在4.3～5.0mEq／L。维持较高的血清钾水平的原因之一是心力衰竭患者常常用一些有致心律失常作用的药物（如地高辛、胺碘酮、β受体激动药、磷酸二酯酶抑制药等），低血钾可促进它们的致心律失常作用。由于慢性心力衰竭患者发生恶性室性心律失常和猝死的危险比高血压患者要高出许多，故对于心力衰竭患者使用利尿药要频繁地检测血钾水平并维持在正常范围上限。
襻利尿药和噻嗪类利尿药都可引起低镁血症，但是，由于总血清镁水平与镁离子水平或总的镁储存之间的相关性差，所以镁的检测比较困难，其影响尚不清楚。当出现与低镁血症可能相关的症状和体征（心律失常、肌肉痉挛）时应该给予补镁，对所有接受大剂量利尿药或需要大量补钾的患者应该常规给予补镁。
低钠血症通常是进展性心力衰竭伴血管升压素系统高度激活或肾素血管紧张素系统（RAS）抑制不完全或两者兼有的一种表现。低钠血症的治疗通常包括更严格的限水或加强RAS的抑制。
由于噻嗪类利尿药引起的轻度糖耐量异常和高脂血症通常无临床意义，不管是否存在已认识到的利尿药作用，血糖和血脂都应该根据标准指南进行控制。噻嗪类利尿药引起的高尿酸血症偶尔会引发痛风，尤其是先前有痛风史的患者或存在肾功能不全时，如果噻嗪类利尿药在这样的患者中必须使用，可用别嘌醇来抑制尿酸的合成。
六、小 结
在心力衰竭治疗中，利尿药是缓解患者症状的最有效药物之一。利尿药更是高血压治疗中不可或缺的重要组成部分。但是，利尿药引起的微量营养素缺乏也不容小觑，应该给予足够重视。随着利尿药作用的发挥，尿量的增加，应注意补充电解质，在静脉用药治疗急性心力衰竭时尤其应注意，对于慢性心力衰竭，常与血管紧张素转化酶抑制药合用，对重度心力衰竭患者，目前还推荐使用小剂量的螺内酯。在高血压治疗中，推荐采用小剂量的噻嗪类，襻利尿药仅用于高血压伴肾功能不全的患者。由于适当补充微量营养素是安全有效的，因此使用利尿药的患者应该严密监测微量营养素水平，发现有缺乏应该予以适当补充。
（张新霞 胡雪松）
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