新型降压药物

20世纪80年代4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、HPS等一系列里程碑式的大规模临床研究相继证明：他汀类药物可以明显降低心血管事件的发生率和病死率，在冠心病的一级、二级预防中起着重要的作用，目前已成为治疗冠心病最有效的药物之一。随着临床应用及基础研究的深入，人们发现应用他汀类药物产生的获益大于降脂作用本身，并且观察到使用他汀类药物后，在其降脂作用尚未显现时即可产生获益，提示他汀类药物有着独立于降脂作用之外的其他作用，称之为他汀类药物的多效性（pleiotropic effects），包括抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、稳定斑块、降低血压、减少神经内分泌的激活、改善心肌重构、抗凝、抗血小板、刺激内皮祖细胞分化、免疫调节、抗肿瘤、减少骨质吸收等。最近的大型他汀类药物研究主要注重在“多效性”这一主题上，是目前探索和争论的热点。随着研究的深入，他汀的降血压作用也日益受到关注，然而，现有研究中，他汀降血压的疗效是有争议的，本文总结了他汀类药物降低血压的相关资料，并对其降血压的可能机制作简要探讨。

一、临床研究

美国1999—2002年国家健康和营养检测中心的横向研究中，以2 584名排除心血管疾病的高血压患者作为研究对象（年龄≥40岁），校正了体重指数、糖尿病、吸烟、运动、低盐饮食和高血压药物的影响后，应用Logistic回归分析方法进行分析，发现使用他汀类药物组的血压要比不使用组控制得更好（达标率分别是52.2%和38.0%，P＜0.05）。在Brishigella Heart Study中，Borghiet等人随机给予1 356名血压正常患者和合并高脂血症的高血压患者（总胆固醇＞239mg／dl）低脂饮食、考来烯胺、吉非贝齐片或辛伐他汀进行干预，93%的高血压病人在整个试验中未调整降压药的使用方案，基线收缩压较高的患者，血压有了显著下降（5%～10%），服用他汀类药物进行治疗的患者比服用非他汀类降脂药物的患者血压降低得更多。对合并高胆固醇血症的高血压患者只接受血管紧张素酶抑制药（依拉普利或者赖诺普利）和加用一种他汀类药物（洛伐他汀或者普伐他汀）进行比较，试验发现他汀治疗组血压和总胆固醇水平进一步下降。Watanabe等设计了一个随机双盲的交叉研究，受试对象为血脂正常的单纯收缩期高血压病患者，观察阿托伐他汀强化降脂治疗对大动脉硬化和血压的影响。结果发现阿托伐他汀治疗后动脉顺应性显著增高，肱动脉收缩压显著减低，平均动脉压显著减低4mmHg，舒张压显著减低2mmHg，脉压也有降低的趋势。Borghi等观察了他汀类药物与降压药物之间的协同关系，该研究发现他汀类药物联合血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）或钙拮抗药较单纯使用能够使血压下降更加明显。对糖尿病患者来说，在一项以合并血脂异常和高血压的非胰岛素依赖型糖尿病患者为研究对象的试验中，发现在使用降压药物的基础上，加入低剂量的阿托伐他汀（10mg／d）能进一步降低受试者舒张压的水平。一项针对非胰岛素依赖型糖尿病合并高血压和微量白蛋白尿患者的长期交叉研究中，只有辛伐他汀（20mg／d）而不是考来烯胺（每次6g，3／d）能够降低舒张压和尿微量白蛋白，尽管这两种药都能同样的降低血清胆固醇水平。在前面提到的研究中，血压监测用的是传统的临床测量方法，它的重复性和持续监测血压微小差异的能力受到了限制。Terzoli等人评估了不同的他汀类药物与大豆卵磷脂相比对合并高胆固醇血症的高血压患者的动态血压的影响。应用他汀类药物治疗，偶测的收缩期及舒张期血压无显著的降低趋势，但在白天的平均收缩期血压及舒张期血压有了显著的下降，夜间的血压水平和血压的昼夜节律无显著改变。Kanbay等对60例高血压合并血脂异常的患者采用阿托伐他汀（20mg／d）治疗2个月，并用动态血压监测3个月，对患者治疗前后的血压对比发现，血压也有显著的下降。以上的研究表明他汀类药物对于偶测血压、动态血压均有降低作用，能够在其他高血压用药的基础上进一步降低血压，对合并糖尿病、肾病等的患者也有降血压的作用。

然而，有的研究与上述研究的结果相反。Ikeda等观察普伐他汀对长期接受降压药治疗的患者的收缩期高血压的影响，却得到了不一致的结果——他汀类药物对血压没有任何显著疗效。PHYLLIS研究是一项较大的评估诊室血压的研究，受试者为508名服用氢氯噻嗪或福辛普利2.6年合并高胆固醇血症的高血压患者，合用普伐他汀（20mg／d）后，并没有发现其对血压的额外作用。Koh KK等研究发现，在应用雷米普利良好控制血压的基础上加用他汀类药物却并没有发现任何显著的降压作用。

临床研究的结论存在着矛盾，主要由于有的实验只是提供了他汀治疗过程中血压的变化情况，并不是直接为了观察他汀类药物的降血压作用而设计；有的试验设计不恰当、样本量过小、实验用药的疗程太短、有伴随的降血压治疗的干扰。比如在ASCOT-LLA试验中，安慰剂组额外的使用了降压药掩饰了阿托伐他汀的降血压效应。由于同样的原因，ALLHAT研究得出了降血压药物合并应用40mg的普伐他汀不能减少心血管疾病的发病率和病死率的结果。

二、荟萃分析

最近的一项荟萃分析包括了20个随机对照试验，828个受试者在整个实验过程中没有调整抗高血压治疗的方案，研究表明与安慰剂组和其他的降血脂药物组相比，他汀类药物组的受试者收缩期血压只有小幅度［收缩压：（－1.9）mmHg；95%CI：（3.8～－0.1）mmHg）降低（P＜0.05）］。对于基线收缩期血压超过130mmHg的受试者而言，他汀类药物的降血压作用更加明显［收缩压：（－4.0）mmHg；95%CI：（－5.8～－2.2）mmHg］；与对照组相比，接受他汀类药物治疗的病人舒张期血压降低的趋势并不明显。上述研究认为，基础血压越高，他汀类药物对血压的影响越大。另一个荟萃分析主要集中在他汀类药物对高血压患者和非高血压患者的总体疗效上，评估了14个主要的随机临床试验结果，这些实验至少对1 000名以上的患者进行了2年以上的随访，发现他汀类药物能够同等程度的有效降低高血压患者和非高血压患者的心血管发病率和病死率。

荟萃分析的结论也存在显著的差异，这些研究的样本含量不同、疗程长短不同，有的是交叉设计、有的又是双盲或者开放性试验。研究采用了不同的方法（特别是测量血压的方法）和不同的治疗方案。有的试验存在着许多方法学上的缺陷，有的研究允许患者调整抗高血压药。只有在极少数的研究中，受试者在整个疗程中除了他汀以外没有接受其他的药物治疗，而大多数研究均有伴随的降压药的应用。以上这些因素也极大地影响了对研究结果的解读。

三、他汀降血压的可能机制

他汀降血压的机制与其多效性有关，可能有以下几个方面因素。①改善血管内皮功能；②抗炎作用；③抗氧化作用；④抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统的过度激活；⑤调节血管的结构和弹性；⑥其他的作用（图107-1）。

图107-1　他汀降血压的可能机制

（一）改善内皮功能

内皮细胞能够生成血管舒张及收缩物质，前者包括前列环素、内皮源性舒张因子——氧化氮（Nitric Oxide，NO）；后者包括内皮素（endothelin，ET-1）、血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）等。血管内皮功能紊乱与高血压的发生发展密切相关，内皮功能紊乱可使缩血管物质和舒张血管物质失去平衡，内皮细胞对缩血管物质的反应增强而对舒张血管物质的反应减弱。他汀类药物可通过对缩血管物质和舒张血管物质的影响来改善内皮功能。NO由内皮氧化亚氮合成酶（Endothelial Nitric Oxide Synthase，eNOS）催化L-精氨酸而产生，NO扩布到血管平滑肌并激活鸟苷酸环化酶，从而引起cGMP介导的血管舒张。研究认为他汀类药物不影响内皮细胞eNOS的基因转录，而是通过转录后机制使内皮细胞eNOS mRNA表达上调，即使在调脂作用缺如的情况下，也能够通过激活内皮细胞中的丝氨酸／苏氨酸激酶Akt（也称蛋白激酶B），从而导致eNOS磷酸化，增加其活性，促进NO生成，使血管舒张。他汀类药物也能通过抑制类异戊二烯如焦磷酸香叶酯（geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP）的合成，抑制Rho GTPase的活性，增加eNOS mRNA表达，同时他汀类药物还可抑制内皮超氧阴离子形成，结果改变NO和超氧阴离子之间的平衡，起到完善内皮细胞功能的作用。临床研究表明，他汀类药物可显著改善高血压患者动脉内皮功能，与胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平的下降无相关性。ET-1是迄今为止所知的最强的缩血管物质，是引起高血压进展的一个重要因素。同时，ET-1尚有促进有丝分裂作用，可使血管平滑肌增生，血管弹性降低，加速高血压引起的靶器官损伤。正常生理情况下，血管内皮释放ET-1较少，肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、血管加压素、凝血酶等可促ET-1合成增加，并使NO、PGI2等合成减少。Glorioso等的研究表明，普伐他汀减少了循环中ET-1水平。辛伐他汀和阿托伐他汀也可减少体外的主动脉内皮细胞ET－1的合成和前ET-1（pre-pro-endothelin-1，PPET-1）mRNA的表达，该作用可被甲羟戊酸逆转，但不被胆固醇逆转，说明它是通过他汀类药物的甲羟戊酸代谢产物而不是胆固醇所产生的抑制作用。内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）可以促进内皮修复及再生，维持内皮的完整性和血管平衡。Westerweel等发现代谢综合征和腹型肥胖的人群循环中EPCs水平较正常人群低40%，患有心血管疾病的人群循环中EPCs更加缺乏；无论使用大剂量辛伐他汀强化降脂治疗还是小剂量辛伐他汀联合依折麦布治疗均可提高循环EPCs水平。

（二）抗炎症作用

高血压是一个慢性炎症过程，慢性炎症会使血管纤维化重塑，从而导致高血压的产生。细胞炎性因子在高血压病程中起重要作用，与高血压密切相关的促炎性因子包括IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP、纤溶酶原激活物抑制药等。在除外其他心血管危险因素后，发现未经治疗的收缩压≥140mmHg（1mmHg＝0.133 3kPa）或舒张压≥90mmHg的女性高血压人群中，CRP水平与正常上界（3.5mg／L）相比有明显升高。LaMarca等研究发现，当妊娠大鼠血浆TNF-α水平升高2倍时，其动脉血压及肾动脉阻力显著增加。妊娠大鼠静脉注射IL-6后，同样观察到有类似的变化。Sun等研究发现，压力负荷可增加细胞凋亡水平，加重炎症反应，使促生长因子和TNF-α的表达增加。

炎性因子可能通过以下几方面影响血压调节。炎性细胞因子IL-6及TNF-α与交感神经系统及肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）相互影响，在血压调节过程中起重要作用。炎性因子在内皮功能损伤中起重要作用，IL-1、IL-6等炎性细胞因子能够刺激平滑肌细胞增殖和诱导肝细胞产生大量急性反应蛋白（CRP），CRP与脂蛋白结合，由经典途径激活补体系统，继而造成血管内膜受损；炎症因子可以促进平滑肌细胞的增殖和迁移，使血管的重塑，血管顺应性降低。他汀类药物具有降低血清CRP、影响白细胞黏附性、降低IL-6、直接抑制血管平滑肌细胞增殖移行和表型转换、改善血管内皮细胞功能、提高NO水平、减少血小板活化因子释放、间接抑制血管平滑肌细胞增殖等作用。氟伐他汀和辛伐他汀可显著抑制AngⅡ介导的人平滑肌细胞分泌IL-6；在人类脐静脉内皮中也能降低IL-6和IL-1的产生。他汀类药物通过减少血管内皮细胞表达的P-选择素、血管细胞黏附分子1（VCAM-1）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）、巨噬细胞黏附分子1（Mac-1）、单核细胞表达的CD11b／CD18和CD40等的生成，抑制单核细胞与内皮细胞的黏附，从而减少血管实质的损伤。

（三）抗氧化作用

活性氧如超氧阴离子、单线态氧、过氧化氢和羟自由基等具有诱导炎性因子释放，加速细胞增殖等多种生物效应，适量的活性氧对机体的防御功能和维持细胞生长有利，但过量可造成NO生物利用度下降，血管内皮功能失调，加速血管平滑肌细胞的过度增殖及迁移，最终促使高血压的发生和发展。氧化应激已被证明会增加高血压的风险，他汀潜在的抗氧化作用可能在高血压管理中起到有益的作用。在一系列的临床试验中他汀已被证明具有抗氧化作用。他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素转化酶受体阻断药均已被证明具有阻断信号肽（包括氧自由基）产生的作用，试验已证明通过他汀的潜在抗氧化作用可以减少血管的损伤，而这一损伤可能使动脉血压升高。辛伐他汀已被证明能够清除脂多糖诱导产生的氧自由基。辛伐他汀能够抑制大鼠主动脉的ATⅠ受体和NAD（P）H氧化酶亚p22phox mRNA的表达。有研究显示AngⅡ可以导致血脂正常的自发性高血压大鼠主动脉平滑肌细胞的活性氧产生增加，阿托伐他汀预处理能够抑制AngⅡ诱导的活性氧的产生，并且能够使eNOS活性增加，血管壁eNOSmRNA表达上调，导致血压显著下降。

（四）抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统的过度激活

高血压患者血管局部肾素－血管紧张素－醛固酮系统（Renin Angiotensin Aldosterone System，RAAS）的表达处于过度激活状态，使AngⅡ合成与分泌增加，AngⅡ能直接缩血管，还可通过刺激血管细胞ET的转录以及促进ET-1释放影响血管正常的舒张，AngⅡ还可通过增加内皮和血管平滑肌NADPH氧化酶活性，使血管活性氧（Reactive oxygen species，ROS）生成增多，导致NO生物利用度下降，血管内皮功能失调，加速VSMC的增殖及迁移，最终促使高血压的发生和发展。AngⅡ和ATⅠ受体结合，使局部组织的血管收缩，减少一些扩血管物质的释放。他汀类药物通过下凋ATⅠ受体的表达，减少AngⅡ与ATⅠ受体的结合，从而削弱AngⅡ的生物学效应。Wassmann等发现，阿托伐他汀在显著降低血压的同时，呈时间和浓度依赖式下调主动脉ATⅠ受体mRNA表达；体外研究也表明他汀类药物可下调血管平滑肌ATⅠ受体mRNA表达，其机制目前尚不完全清楚，可能与他汀类药物抑制甲羟戊酸－顺－反－二牛儿基焦酸-RhoA途径有关。他汀类药物通过抑制甲羟戊酸的合成，减少异类戊二烯的产生，导致fulo和其他小G蛋白不能激活，使ATⅠ受体mRNA的转录受到抑制，最终引起ATⅠ受体表达的降低。转人类肾素－血管紧张素双重基因模型大鼠被给予西力伐他汀治疗后，其死亡率、血压和左心室肥厚程度均有改善。Ichiki等发现培养的血管平滑肌细胞给予氟伐他汀和西立伐他汀处理后，ATⅠ受体mRNA和ATⅠ受体蛋白水平均有降低，说明他汀类药物可通过干预ATⅠ受体的表达，产生调节血压和改善血管重构的双重作用。

（五）调节血管的结构和弹性

血管重构导致血管结构和弹性发生变化，这既是高血压导致的病理变化，也是高血压维持和加剧的结构基础。他汀类药物可以从两个方面影响血管结构和弹性。他汀类药物可通过对缩血管物质和舒张血管物质的影响来改善内皮功能，从而影响血管结构和弹性。他汀类药物还可以影响血管管壁的重构，管壁重构与平滑肌细胞的收缩、增殖、迁徙密切相关，Ras家族的小G蛋白在这个过程中扮演重要角色。他汀类药物可以通过抑制胆同醇合成中间产物类异戊二烯（包含FPP）的合成来抑制小G蛋白异戊二烯化，从而阻断该信号通路介导的炎症反应和血管平滑肌的迁移、增殖，延缓血管重构，发挥降血压的作用。在细胞培养实验中，除普伐他汀外，大多数他汀（阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀）都能抑制血小板源生长因子和纤维蛋白原诱发的平滑肌细胞增殖及迁移。在体动物研究也发现，氟伐他汀20mg／（kg·d）治疗52周能降低兔主动脉斑块内平滑肌细胞数量及胶原含量。

（六）其他作用

有研究证实，他汀类药物可以通过下调Rho表达而抑制蛋白激酶C的活性，导致胰岛素信号蛋白丝氨酸的磷酸化减弱，使酪氨酸残基磷酸化程度增加，从而减轻胰岛素抵抗，降低血压。另外Spiliopoulou等发现他汀类药物可以通过降低血浆同型半胱氨酸浓度使血压降低。许多研究发现他汀类药物可刺激花生四烯酸的释放，进而通过细胞色素P450代谢途径对血压进行调节。他汀类药物还可通过降低血浆去甲肾上腺素的水平抑制交感神经的兴奋，同时增加迷走神经张力来调节心脏自主神经功能。

四、结 论

他汀类药物是胆固醇合成的强有力的抑制药，大型临床试验已经证明他汀类药物可以使心血管疾病患者明显获益。他汀具有独立于降低胆固醇作用之外的非调脂作用，目前他汀的降血压作用成为了关注的热点之一。然而到目前为止，尚不清楚他汀类药物是否可以有效地降低血压。现有的试验数据表明他汀类药物只有轻微的降压作用，这种轻微的降压的作用在那些血压没有得到很好控制的高血压患中效果最为显著。他汀降血压的机制与其多效性有关，具体的机制仍有待进一步的研究。他汀能否作为降压药物单独应用于临床还需更多的研究，现有的研究存在着许多不足，未来需要前瞻性大样本对照研究直接观察他汀类药物对血压的影响。

（马康华 毛 敏）